Greffe hépatique

Résumé de l'activité

L’activité cumulée de greffe hépatique est de 20 916, dont 446 greffes réalisées à partir de donneur vivant depuis 1998. Le nombre estimé de malades porteurs d’un greffon fonctionnel au 31 décembre 2012 est de 10 739 (dont 21 dans des équipes médicales n’ayant plus d’autorisation de greffe).

Tableau F1. Evolution de la liste d'attente et devenir des candidats en greffe hépatique

      

 

Inscription en attente et devenir des candidats

Liste d’attente

Avec un taux de 26,3 pmh, le nombre de malades nouvellement inscrits pmh connait une forte progression de 12,3% en un an alors que ce taux avait pour la première fois diminué de 3,2% en 2011 (24,4 et 23,5 pmh en 2010 et 2011). La progression du taux de nouveaux inscrits pmh est de 23,5% en 5 ans avec toutefois une forte disparité régionale. Parmi ces nouvelles inscriptions, 112 concernent des enfants de moins de 18 ans (+ 27% en 1 an), 780 des receveurs de plus de 55 ans (45,3%) dont 41 de 68 ans et plus, et 157 correspondent à une indication de retransplantation élective ou non (soit un taux stable depuis 10 ans entre 8,8% et 10% des nouveaux inscrits). Bien que la progression du nombre de nouveaux inscrits touche toutes les classes d’âge, elle est plus marquée ces dix dernières années dans les classes les plus âgées, provoquant ainsi un vieillissement de la population des nouveaux inscrits. Le nombre de sujets âgés de 55 à 65 ans a progressé de 138%. et représente désormais 40% des nouveaux inscrits contre 27% en 2002. Le nombre de sujets de 66 ans et plus est passé de 21 à 97 (+ 362% en 10 ans), soit 5,6% des nouveaux inscrits en 2012. La moyenne d’âge des nouveaux inscrits est passée de 47,3 ans en 2002 à 50,5 ans en 2012.

Le nombre de malades en attente au 1^er janvier et en CIT a beaucoup progressé ces 4 dernières années. Alors que la part des malades en CIT était proche de 10% (autour de 50 malades) avant 2006, elle atteint désormais 26% des malades en attente au 1^er janvier 2013 (285 malades) contre 32% au 1^er janvier 2012. En l’absence d’une liste de motifs de mise en CIT, il est difficile d’expliquer plus précisément les raisons menant à la mise en CIT de près d’un quart des malades en attente un jour donné. Une des explications possibles est que la durée d’attente est désormais un paramètre important dans le calcul du score Foie pour les malades avec CHC et, en cas d’amélioration de la maladie initiale et dans la crainte d’une récidive, les malades sont mis en CIT. Il peut s’agir aussi d’une meilleure connaissance de l’outil CRISTAL par les professionnels et d’un recours plus fréquent à la mise en CIT comme modalité de gestion de la liste d’attente, en particulier dans l’attente du résultat d’un down staging chez un malade présentant un CHC trop volumineux. Pour mieux cerner leurs indications réelles, un nouveau thésaurus des motifs de mise en CIT a été installé dans Cristal receveur en 2012.

Le nombre de malades restant inscrits au début de l’année 2013 est de 1104 malades contre 941 au début de l’année 2012, soit une progression de 17,3% en un an sur l’ensemble de la cohorte et de 27,3% si l’on ne prend en compte que les malades actifs sur la liste. A l’exception de l’année 2011, ce taux d’accroissement annuel dépasse 15% depuis maintenant 4 ans (+20,3% en 2010 et +16,6% en 2009). 

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) et la cirrhose alcoolique représentent respectivement 26,3% et 28,2% des indications principales de greffe en 2012 avec un taux qui atteint désormais  6,9 et 7,4 pmh contre 5 pmh en 2007. C’est l’indication cirrhose alcoolique qui a le plus progressé depuis 2007 (+ 53% d’inscriptions en 5 ans et +17% en 1 an), possiblement du fait d’un élargissement des indications vers des malades plus graves comme les hépatites alcooliques aigues. Cette hypothèse sera documentée par une analyse des critères de gravité à l’inscription. Les cirrhoses post-hépatite C et les retransplantations électives représentent respectivement 9,5% et 5,8% des inscriptions en 2012, les autres indications n’excédant pas quant à elle les 5%. La baisse de 14% et 23% en 3 ans du nombre d’inscriptions pour cirrhoses post-hépatite C et post-hépatite B et de 27% en 2 ans de celles pour hépatite fulminante mérite d’être relevée. Ces chiffres doivent être interprétés avec précaution car l’indication principale de greffe n’est pas toujours aisée à déterminer selon la présentation terminale de la maladie hépatique (cirrhose, hépatite fulminante, carcinome hépatocellulaire ou encore récidive virale sur le premier greffon), dans un contexte souvent multifactoriel (alcool, infection par le virus de l’hépatite B et/ou C, intoxication médicamenteuse…) mais sont possiblement à rapporter au progrès des thérapies anti-virales B et C et à une prise en charge plus précoce de ces patients. Les données actuelles ne permettent pas de trancher entre une présentation terminale plus fréquemment tumorale que cirrhogène de la maladie hépatique, et un élargissement des indications de greffe pour le carcinome hépatocellulaire. La saisie de plusieurs maladies hépatiques est possible lors de l’inscription dans Cristal depuis 2006. Alors que l’enquête prospective réalisée sur la cohorte 2003-05 avait mis en évidence la présence d’un CHC dans 32% des nouvelles inscriptions, ce taux est estimé entre 33 et 35% au cours des 4 dernières années. La cirrhose « isolée » (c'est-à-dire sans CHC), qu’elle soit virale, alcoolique, toxique ou autre, est saisie dans 50 à 53% des nouvelles inscriptions depuis l’introduction du score. Entre 2007 et 2012, le nombre de nouveaux inscrits présentant un CHC (en indication principale ou associée) a progressé de 31% contre 27% pour la composante cirrhose isolée, progressions qui s’avèrent proportionnelles à la croissance de l’activité d’inscription pour cette période. La répartition des MELD à l’inscription dépend de l’indication de greffe. Pour les cirrhoses isolées, le pourcentage de nouveaux inscrits avec MELD bas (<15) est passé de 28 à 20% entre 2007 et 2012, reflet probable du caractère prématuré de la greffe pour ces malades à l’exception de ceux bénéficiant de la composante experts. A l’inverse, le pourcentage de nouveaux inscrits pour cirrhose isolée avec MELD haut (>30) a progressé de 16 à 29% entre 2007 et 2012 (dont 17,5% pour les MELD > 35), suggérant une évolution des politiques d’inscription avec la mise en place du score Foie. En 2012, 73% des patients porteurs d’un CHC ont un score MELD à l’inscription inférieur à 15 et 86% ont un MELD inférieur à 20. Pour les malades en attente d’une retransplantation, 40% ont un MELD inférieur à 20 et 37% un MELD élevé (> à 30).

La répartition des MELD à la greffe est différente du fait du modèle gravitaire (poids du MELD dans le calcul du score Foie) avec toutefois 37,4% des malades greffés pour cirrhose isolée présentant un MELD < 20 (dont 137 malades (24,4%) avec MELD < 15), l’accès à la greffe de ces malades ayant été probablement aidé par l’octroi d’une composante experts.

Tableau F2. Evolution des principaux indicateurs de pénurie en greffe hépatique

      

 

L’évolution de la pénurie peut être mesurée par 3 indicateurs :

• le nombre de receveurs en attente au 1^er janvier de l’année pour un greffon (0,8 receveurs début 2012 pour un greffon hépatique utilisable) ;
• le nombre de nouveaux inscrits pour un greffon (1,5 inscrit en 2012 pour un greffon utilisable) ;
• le nombre total de candidats pour un greffon (2,3 candidats en 2012 pour un greffon utilisable dans l’année)

Tableau F3. Caractéristiques démographiques des donneurs de foie et des malades inscrits selon leur devenir en liste d'attente de greffe de foie en 2012

      

 

Tableau F4. Evolution du nombre de nouveaux inscrits en attente d'une greffe hépatique selon l’indication principale et incidence par million d'habitants (pmh)

      

 

Tableau F5. Répartition des MELD à l'inscription pour les receveurs adultes suivant l'indication

      

 

Tableau F6. Répartition des MELD à la greffe pour les receveurs adultes suivant l'indication

      

 

Durée d’attente avant greffe

Estimée sur l’ensemble de la cohorte des malades inscrits entre 2010 et 2012 à l'exclusion des malades inscrits en super urgence (SU) et des greffes issues de donneurs vivants dirigés, la durée médiane de séjour en liste d'attente avant greffe hépatique est de 6,9 mois et a augmenté significativement par rapport aux périodes 2003-2006 et 2007-2009 (3,6 mois et 4,4 mois). Pour les malades inscrits à partir du 1^er janvier 2007, la durée médiane d’attente est significativement plus longue chez les malades de groupe sanguin 0 et B (entre 6 et 7 mois) et diffère selon les équipes où elle varie de 3 à 9,5 mois (hors équipes fermées ou équipes pédiatriques). Analysées sur la période 2008-2012, les médianes d’attente varient en fonction de l’octroi d’une priorité, démontrant  l’efficacité de la priorité nationale « super-urgences ». La médiane d’attente pour les malades sans priorité et ceux avec composantes experts est similaire alors que le 3^ème quartile est nettement plus court pour les seconds,  en conformité avec les modalités d’application de la composante experts ciblant des malades dont la gravité clinique n’est pas reflétée par la valeur basse du MELD et qui se voient attribuer des points supplémentaires au score, immédiatement ou progressivement sur trois à six mois, les plaçant en compétition avec des cirrhoses graves après un certain délai d’attente. Pour les composantes « cirrhose isolée », « retransplantation » et « maladie hépatique non cirrhogène », le calcul du score prend en compte principalement la valeur du MELD et peu ou pas l’ancienneté d’inscription sur liste. Depuis février 2011, la priorité locale a été remplacée par un modèle gravitaire et isochrone. En conséquence, les différences de médiane d’attente observées entre équipes sont désormais en partie liées à des différences de politique d’inscription, en particulier en cas d’inscription majoritaire de malades avec CHC ou d’inscription de malades pour cirrhose isolée ou retransplantation sans insuffisance hépatocellulaire et sans complication pouvant justifier l’octroi d’une composante experts.

 

Figure F1. Durée d'attente selon la période d'inscription (1995-2012)

      

 

Tableau F7. Durées d'attente avant greffe selon le groupe sanguin, l’âge et la composante du Score foie des malades inscrits à partir du 1er janvier 2007 sur la liste d'attente d'une greffe hépatique

      

 

Figure F2. Durée d'attente selon la priorité (2008-2012)

      

 

Tableau F8. Durée d'attente avant greffe par équipe, des malades inscrits à partir du 1er janvier 2007 sur la liste d'attente d'une greffe hépatique

      

 

La durée médiane d’attente varie de 3,0 à 9,7 mois selon les équipes (hors équipes fermées) mais l’interprétation de ces différences brutes entre les équipes doit demeurer prudente car il existe d’importantes variations des caractéristiques des malades inscrits. La durée d’attente dépend également des politiques d’inscription et de greffe qui diffèrent entre les équipes.

Mortalité en liste d’attente

L’année 2012 est marquée par une hausse des pourcentages et des taux d’incidence de décès et de retrait de liste pour aggravation. Le pourcentage de décès parmi les nouveaux inscrits s’est majoré de 6% à 7% en 1 an, tout comme celui calculé sur l’ensemble des candidats, en hausse de 5,5% à 6,8%. Il s’agit surtout d’une augmentation du taux de décès sans variation notable du taux de retrait de liste pour aggravation de la maladie.

La baisse du taux de décès observée entre 2007 et 2009 avait été principalement attribuée à la mise en place en mars 2007 du « score foie » avec un accès aux greffons devenu proportionné à la gravité des malades. En 2009 et 2010, l’accroissement du risque résiduel de retrait de liste pour aggravation de la maladie initiale expliquait la hausse du taux de décès et de retrait de liste atteignant 324,1 pour 1000 patients année. Ce taux s’avérait plus élevé pour les patients avec hépatocarcinome sans cirrhose décompensée. Des ajustements des paramètres du score foie ont été réalisés début 2011 avec une modélisation différente de la cinétique d’accès à la greffe pour les malades porteurs d’un CHC pour permettre une compétition plus juste entre les différentes indications. A la même date (22 février 2011), la priorité locale a été modifiée au profit d’un modèle gravitaire (l’attractivité d’un malade sur un greffon décroit en fonction de la distance, mais moins vite si la « nécessité d’être greffé rapidement », mesurée par le score foie hors distance, est importante)  et "isochrone" (distances horaires à la place du modèle linéaire kilométrique).

Le bilan de l’année 2011 révélait une baisse historique du taux de décès mais aussi de retrait de liste pour aggravation de la maladie, le taux d’incidence de décès atteignant 143,5 pour 1 000 patients x année, sans changement drastique sur l’accès à la greffe. Cette baisse était d’autant plus remarquable que le nombre de sujets à risque et la durée d’exposition au risque (la durée d’attente) augmentent chaque année. Le principe d’une meilleure allocation des greffons aux malades les plus graves semblait efficace, soit une attribution « juste à temps » en laissant en liste ceux qui peuvent attendre.

Le dernier bilan du score Foie (version V4) montre que le risque résiduel de décès et de sortie de liste pour aggravation des malades appartenant à la composante « cirrhose isolée » avec MELD 30-34 a rejoint le groupe des malades avec MELD < 25. Cependant, paradoxalement, les malades avec des valeurs de MELD entre  26 et 29 (94 et 122 nouveaux inscrits en 2011 et 2012) ont un taux de décès et de retrait de liste pour aggravation qui reste élevé (20 %). Par ailleurs, on observe une hausse globale des inscriptions des malades graves (+ 33% des malades avec MELD > 25  et + 32% des malades avec MELD ≥ 35 en 2 ans). L’ensemble de ces éléments contribuent probablement à expliquer l’augmentation du taux de décès observée en 2012 de 143,5 à 178,2 décès pour 1000 patients x année et une étude complémentaire tentera d’analyser les causes de cette hausse et le rôle joué par les modifications observées des politiques d’inscription.

En 2012, 292 candidats à la greffe hépatique sont décédés ou sont sortis de liste pour aggravation, soit un taux d’incidence du décès ou de l’aggravation de 286,0 pour 1 000 patients x année.

L’indicateur qui somme le nombre de décès et le nombre de sortis de liste pour aggravation, permet de donner une indication plus précise de l’état de santé du malade.

Tableau F9. Evolution du nombre de décès et des sorties pour aggravation de la maladie avant greffe sur la liste d'attente depuis 2007 chez les malades en attente d'une greffe hépatique

      

 

Prélèvement en vue de greffe hépatique

En 2012, 1185 (74,6%) des 1589 donneurs décédés en état de mort encéphalique prélevés ont été prélevés d’un greffon hépatique (greffé ou non), soit, par rapport à 2010, une nette progression de 7% du nombre de greffons hépatiques prélevés sur donneurs décédés. Avec un taux de 75,1% en 2010, l’efficacité du prélèvement hépatique quant à elle (nombre de donneurs prélevés d’au moins un foie sur le nombre de donneurs prélevés d’au moins un organe) n’a pas augmenté ces 2 dernières années. En baisse constante depuis 2005, elle avait atteint son taux le plus bas en 2008 (67,2%), avant de progresser à nouveau pour atteindre 75,1% en 2010, probablement en partie grâce au prélèvement hépatique de donneurs plus âgés, l’âge moyen des donneurs de greffons hépatiques ayant augmenté de 46,9 à 53,2 ans en 6 ans. En effet, la part des donneurs âgés de 65 ans et plus est passée de 21 à 29% en 6 ans avec une progression de 17%  du nombre de ces donneurs entre 2011 et 2012.

Tableau F10. Evolution du nombre de donneurs prélevés d'un greffon hépatique parmi les donneurs décédés de mort encéphalique prélevés d'au moins un greffon

      

 

Tableau F11. Age des greffons hépatiques prélevés sur donneurs décédés et greffés en France en 2012 selon l'âge du receveur au moment de la greffe

      

 

Attribution des greffons et priorités

Avec 163 demandes acceptées, le nombre de demandes de Super Urgence (SU) pour les receveurs adultes et pédiatriques accordées par le collège d’experts a augmenté de 16,7% entre 2011 et 2012 mais reste comparable aux valeurs observées en 2010. Si on le rapporte au nombre total de candidats inscrits dans l’année, le pourcentage de malades dont la demande de SU a été accordée s’élève respectivement à 4,2% des inscrits adultes et à 31,2% des receveurs de moins de 18 ans. Sur l’ensemble des candidats, ce pourcentage baisse régulièrement depuis 5 ans (10,1% en 2006,  7,2% en 2007, 6,3% en 2010 et 5,8% en 2012) dans un contexte de croissance de la liste d’attente adulte. La hausse des demandes accordées de SU observée en 2012 ne concerne que les receveurs pédiatriques (de 33 demandes accordées en 2011 à 48 en 2012). Le taux de refus des demandes adressées au collège d’experts se maintient à 7% depuis 3 ans. La priorité Urgence Régionale a disparu en février 2009 avec un report des indications spécifiques de la pédiatrie vers la catégorie prioritaire nationale des SU.

Cette diminution sensible entre 2006 et 2011 du recours à la SU est liée d’une part à une relative stabilité de l’incidence des défaillances hépatiques aigues (une centaine par an) et d’autre part à une baisse des demandes pour retransplantation précoce après non fonction primaire (de 35% en 2006 à 28,1% des demandes en 2011), interprétée comme un moindre recours à des donneurs dits à critères élargis pour les malades en grande défaillance hépatique. En effet, leur accès à la greffe est désormais compatible avec les délais très courts imposés par la gravité de leur état de santé grâce à la mise en place du score foie en mars 2007. En 2012, on observe, pour la première fois depuis la mise en place du score Foie, une hausse de 31% du nombre de SU pour retransplantation, soit 33% des demandes de SU contre 28,1% en 2011. Ce chiffre s’observe effectivement en contexte d’augmentation d’une part de l’âge des donneurs prélevés et d’autre part du nombre de nouveaux inscrits en défaillance hépatique sévère (score MELD élevé) et des difficultés rencontrées par les équipes pour greffer dans un délai rapide ces patients plus nombreux, sans augmentation du nombre de donneurs dits optimaux.

Les malades faisant l’objet d’une demande de SU sont plus jeunes (79% ont moins de 56 ans et 31% moins de 18 ans) et plus souvent des femmes (10% du total des inscrits de sexe féminin versus 4% du total des inscrits de sexe masculin) que chez l’ensemble des inscrits. Pour 43,5% des greffes réalisées via la priorité super-urgence, les malades n’ont pas été greffés en isogroupe sanguin.

En 2012, parmi les 154 malades pour lesquels une SU a été accordée, 120 ont pu être greffés et 21 malades (13,6 %) sont décédés en attente ou sont sortis de liste pour aggravation. Enfin 13 sont sortis de liste pour amélioration.

 

Pour des malades ayant des particularités cliniques, et pour lesquels le score n’octroie pas suffisamment de points pour accéder à la greffe dans le temps imparti par la gravité de leur maladie, il est possible de recourir à la composante experts, accordée après avis du collège d’experts, qui attribue des points supplémentaires à un malade, soit immédiatement, soit progressivement. Pour une compétition plus juste entre les malades, le nombre maximum de points accordés par la composante experts a été abaissé de 1 000 à 800 points en février 2010 puis de 800 à 650 points pour les patients relevant de l’exception « ascite réfractaire » depuis mai 2011 et pour les patients relevant de l’exception « encéphalopathie chronique » depuis septembre 2012. La composante experts, en place depuis juillet 2007, a été accordée à 200 malades en 2012¹ (contre 284 en 2011 et 251 en 2010). Après une augmentation de 36% en 2010 et de 15% en 2011 du nombre de demandes, l’année 2012 est marquée par une baisse de 7% du nombre de demandes  Alors que les composantes experts font l’objet de recommandations détaillées émanant des sociétés savantes concernées, le taux de refus des demandes se maintient autour de 18% depuis 2009, sous réserve de connaitre les conclusions définitives des demandes adressées fin 20121 et au prix de demandes itératives pour le même malade. Rapporté au nombre total de candidats adultes en attente pour la période, le taux de demandes acceptées diminue depuis  2 ans et est repassé en dessous de 10%. Les malades bénéficiant d’une composante expert sont plus âgés (10,5% ont 66 ans ou plus versus 5,6% du total des inscrits), plus souvent en attente d’une retransplantation (15,5%) et plus souvent des femmes (9% du total des inscrits de sexe féminin versus 7% du total des inscrits de sexe masculin) que l’ensemble des inscrits. La surreprésentation des malades de groupe O (50,5% vs 42,8 % du total des inscrits) relevée en 2010, n’est pas observée ces 2 dernières années.  L’octroi d’une dérogation de groupe est devenu exceptionnel avec aucune dérogation en groupe compatible parmi les demandes de composantes acceptées en 2012 (contre plus de 20% avant 2010).

      

 

Survie post greffe

Globalement, la survie du receveur après une greffe hépatique réalisée entre 1993 et 2011 est de 93% à un mois, 84,1% à un an, de 72,5% à cinq ans et 62,3% à dix ans. La survie en greffe hépatique est telle que la durée médiane de survie (durée à partir de laquelle la probabilité de décès est de 50%) n'est pas observée. L’analyse univariée de la survie montre une amélioration significative jusqu’en 2004 des résultats selon les cohortes de malades greffés (p<0,001) avec un taux de survie à 1 mois et à un an significativement meilleur pour la cohorte 2000-2004 par rapport à celle de 1995-1999 et comparable entre les cohortes 2000-2004, 2005-2007 et 2008-2011. Elle montre aussi une différence significative dans les résultats selon l’indication, l’âge du receveur, l’âge du donneur  et le degré d'urgence (tous les p<0,001). La survie après retransplantation est significativement meilleure s’il s’agit d’une retransplantation tardive (plus de 3 mois après la greffe initiale).

Lors de la mise en place du score foie, certains craignaient que l’accès à la greffe de malades plus graves compromette globalement les résultats post greffe. L’analyse de l’impact du score sur les résultats de la greffe, réalisée en 2010 révèle d’une part, que le score de MELD à la greffe est un facteur pronostique de la survie du greffon, et d’autre part, que le taux d’échec de la greffe à un an n’a pas augmenté malgré l’augmentation du MELD moyen à la greffe. L’étude du bénéfice de la greffe hépatique en fonction du MELD et de l’indication montre qu’il devient significatif en moyenne 7 mois après l’inscription mais reste non significatif à deux ans pour les malades avec cirrhose isolée MELD inférieur à 16 et les malades CHC TNM1 MELD inférieur à 16. Le bénéfice à la greffe à deux ans est significatif pour les patients avec cirrhose isolée MELD supérieur à 16 et les patients avec un CHC hors TNM1 MELD bas, et il augmente avec la sévérité du TNM et du MELD.

Tableau F25. Répartition des malades déclarés vivants, en fonction du délai écoulé depuis les dernières nouvelles : état de la base au 31 décembre 2012 des malades ayant eu une greffe hépatique entre 1993 et 2011

      

 

Le pourcentage de malades, pour lesquels le suivi n’est pas renseigné depuis plus de 2 ans ou est manquant concerne 4,9% des dossiers en 2012 et est inférieur à 5% depuis deux ans. Ce pourcentage est cependant extrêmement variable d’une équipe à l’autre.

Figure F3. Survie globale du receveur après greffe hépatique (1993-2011)

      

 

Le tracé des courbes de survie et les résultats des tableaux de données ne sont pas présentés s’il n’y a pas au moins 15% des effectifs de départ, ceci pour garantir une certaine stabilité des résultats sur le long terme. Néanmoins, la garantie des résultats est liée à l’exhaustivité des suivis saisis dans Cristal.

En effet, il faut permettre un recul nécessaire à suffisamment de malades de chaque cohorte pour estimer les taux de survie (par exemple, pas d’estimation de la survie à plus de 1 an pour la cohorte 2009-2011 dont les malades greffés en 2011 ont seulement 1 an de suivi dans Cristal).

 

Figure F4. Courbe de survie du receveur hépatique selon la période de greffe

      

 

Figure F5. Survie du receveur après greffe hépatique selon la pathologie à la première inscription (1993-2011)

      

 

Figure F6. Survie du receveur après greffe hépatique selon l'âge du receveur (1993-2011)

      

 

Figure F7. Survie du receveur après greffe hépatique selon l'âge du donneur (1993-2011)

      

 

Figure F8. Survie du receveur après greffe hépatique selon l’inscription ou non en super-urgence (1993-2011)

      

 

Figure F9. Survie du receveur après une retransplantation précoce, péri-opératoire ou tardive du foie (1993-2011)

      

 

Figure F10. Courbe de survie du receveur hépatique selon le type de greffon (1993-2011)

      

 

Tableau F26. Estimation du nombre de malades porteurs de greffons fonctionnels au 31 décembre 2012 par équipe de suivi

      

 

Malgré l’amélioration de l’exhaustivité des données de suivi des malades greffés hépatiques, il n’est pas possible d’obtenir le nombre de malades porteurs d’un greffon fonctionnel par simple interrogation de Cristal. Ainsi, l’estimation de ce nombre a été effectuée en deux étapes basées sur l’ancienneté des données de suivi du malade :

Dans un premier temps, nous avons dénombré les porteurs d’un greffon fonctionnel dans Cristal (malades déclarés vivants sans arrêt de fonction du greffon) dont les dernières nouvelles dataient de moins de 18 mois (suivi annuel obligatoire dans Cristal). Pour les malades qui n’avaient pas fait l’objet d’une déclaration de décès ou d’arrêt de fonction du greffon et dont le suivi datait de plus de 18 mois, le nombre de porteurs d’un greffon fonctionnel a été estimé en leur appliquant les taux de survie du greffon estimés sur la population globale.

Le nombre total de porteurs d’un greffon fonctionnel correspond à la somme de ces deux valeurs. Le chiffre ainsi estimé est encadré par deux bornes :
            - la borne inférieure correspond à l’hypothèse la plus pessimiste, selon laquelle les malades non suivis sont considérés comme en arrêt fonctionnel de greffon ou décédés. Cela signifie que seuls les greffés qui n’avaient pas fait l’objet d’une déclaration de décès ou d’arrêt de fonction du greffon au 31 décembre de l’année et dont les données de suivi dataient de moins de 18 mois étaient porteurs d’un greffon fonctionnel à cette date,
            - la borne supérieure correspond à l’hypothèse la plus optimiste, selon laquelle les malades non suivis sont considérés comme porteurs d’un greffon fonctionnel.

En d’autres termes, tous les greffés qui n’avaient pas fait l’objet d’une déclaration de décès ou d’arrêt de fonction du greffon au 31 décembre de l’année, quelle que soit l’ancienneté des données de suivi, étaient vivants et porteurs d’un greffon fonctionnel à cette date.

Le nombre de malades porteurs d’un greffon fonctionnel est un indicateur important de la charge de travail des équipes médico-chirurgicales de greffe qui doivent assumer le suivi d’une cohorte chaque année grandissante de malades sous traitement immunosuppresseur. Le nombre de porteurs d'un greffon fonctionnel estimé au 31 décembre 2012 varie, d'une équipe de suivi à l'autre, de 0 à 1 373 malades. Le nombre estimé de malades porteurs d’un greffon fonctionnel en France est de 10 739  au 31 décembre 2012 (dont 21 porteurs estimés étaient suivis par des équipes n’ayant plus d’autorisation de greffe en 2012).

 

Conclusion

Le contexte global de la greffe hépatique en 2012 est celui :

• D’une augmentation importante du nombre de nouveaux inscrits de 12,3% en un an, bien supérieure au pics historiques observés en 2009 (+ 6,8%) et 2010 (+ 7,8%), aboutissant à une croissance des cas incidents de 23,5% en 5 ans, dans un contexte de vieillissement de la population des nouveaux inscrits en attente d’une greffe hépatique, par ailleurs comparable à celui des donneurs. Ce vieillissement des receveurs à l’inscription est observé en greffe rénale depuis plusieurs années mais se réalise en présence d’une adéquation à l’âge pour l’allocation des greffons, ce qui n’est pas le cas en greffe hépatique. Une évolution récente et remarquable du profil des nouveaux inscrits concerne la gravité de leur état à l’inscription avec une progression importante du nombre de nouveaux inscrits pour cirrhose isolée avec une valeur du MELD ≥ 30 (+  122% en 5 ans et + 26% en 1 an).
• D’une très faible augmentation du nombre de donneurs décédés en état de mort encéphalique prélevés d’un greffon hépatique (< 1%), contemporaine d’une baisse du nombre de greffes à partir d’un donneur vivant, domino et non domino. L’activité de greffe hépatique s’est donc maintenue à son niveau de 2011, grâce à la hausse du nombre de partage hépatique en l’absence d’amélioration du taux de prélèvement efficace des greffons hépatiques qui se maintient autour de 74-75% depuis 3 ans.
• D’une pénurie de greffons qui s’est accrue en 2012 avec une forte hausse du nombre total de candidats (+ 8%) sans augmentation du nombre de greffe avec des besoins qui restent supérieurs aux possibilités de greffe. Globalement, les 1161 greffons disponibles en 2012 n’ont couvert les besoins que de 43,6% des 2 662 candidats à la greffe (contre 60,5% en 2005, 49,0% en 2009 et 45,8% en 2010), soit 2,3 candidats pour un greffon utilisable dans l’année (contre 1,8 en 2007).
• D’une hausse du taux d’incidence de décès et de retrait de liste pour aggravation, qui reste toutefois inférieur aux taux observés entre 2006 et 2010, presque deux ans après la mise en application du modèle gravitaire et isochrone du score foie. Cette hausse survient en contexte de croissance importante de la liste d’attente et en particulier de la part des malades graves selon l’indicateur de risque de décès en attente (score MELD) et intervient quelques mois après une modification de la cinétique d’accès à la greffe des CHC, avec une augmentation du seuil maximal de points obtenus à la fin de la fenêtre de transplantation propulsant en haut de la liste d’aide au choix un grand nombre de malades avec CHC qui avaient accumulé une longue durée d’attente (plus de 12 mois voire plus de 2 ans).
• D’un allongement de la médiane d’attente, multifactoriel, lié en partie aux changements de modalité d’attribution des greffons, avec un système privilégiant les malades urgents mais aussi à un recours plus fréquent à la mise en contrindication comme stratégie de gestion de la liste d’attente.
• De l’absence d’impact négatif sur la survie post greffe immédiate de l’attribution des greffons hépatiques via le score foie et cela malgré la greffe de malades plus graves, et du recours à des greffons prélevés sur des donneurs plus âgés.
• D’un recours peu fréquent aux donneurs vivants avec la rédaction en 2009 et la publication en 2010 de recommandations formalisées d’experts sur la greffe rénale et hépatique à partir d’un donneur vivant en collaboration avec les sociétés savantes concernées.
• De la poursuite difficile de l’activité de greffe hépatique à partir de donneurs décédés après arrêt cardio-circulatoire avec seulement 3 greffes en 2012 dont 1 couronnée de succès.
• D’une baisse pour la première fois depuis sa mise en place en 2007 du nombre de demandes et du nombre de greffes via la composante experts avec toutefois une activité qui reste considérable pour le collège experts foie avec près de 325 demandes à traiter.
• D’une hausse du nombre de super-urgence au titre de la retransplantation après non fonction primaire de la greffe précédente, ce qui soulève la question de la qualification des greffons et de l’adéquation de l’appariement donneur-receveur, en particulier pour les malades en défaillance viscérale.

Le bilan réalisé 1 an après la mise en place de la V4 du score Foie, caractérisée par la disparition de la priorité locale au profit d’un modèle "gravitaire" et "isochrone" et par la modification de la cinétique d’accès à la greffe pour les CHC TNM2, montre que :

• Les malades relevant de la composante experts ont le taux de décès et de retrait de liste pour aggravation le plus bas (6% ) et le taux d’accès à la greffe le plus élevé (82%) à un an.
• Le risque résiduel de décès et de sortie de liste pour aggravation reste sensiblement différents entre les groupes sanguins, aux dépens des groupe O et B.
• Le taux de décès et de retrait de liste des malades appartenant à la composante « cirrhose isolée » avec MELD 30-34 a rejoint le groupe des malades avec MELD < 25. Paradoxalement, les malades avec des valeurs de MELD entre  26 et 29 (122 nouveaux inscrits en 2012) ont un taux de décès et de retrait de liste pour aggravation qui reste élevé (20 %).
• Les malades appartenant à la composante CHC TNM2 présente désormais un risque résiduel combiné de décès et de sortie de liste pour aggravation comparable aux malades porteurs d’une cirrhose isolée avec une cinétique toutefois différente.

Les malades avec CHC progressent sur la liste d’attente uniquement en fonction de la durée d’attente et il n’y a donc pas de prise en compte du caractère actif ou du risque de récidive post greffe de la tumeur pour l’éligibilité à la transplantation, de l’efficacité d’un éventuel traitement d’attente (down staging), ni d’information sur la possibilité ou non de mettre en œuvre un traitement.

Sous l’impulsion du groupe technique score foie et d’un groupe d’experts mandatés par les sociétés savantes ACHBT et AFEF, un algorithme « score alpha-foeto » (αFP) a été proposé comme modèle de prédiction de récidive du CHC sur le greffon. La valeur prédictive de cet algorithme a été testé avec succès d’une part sur une analyse multicentrique pilotée par l’équipe d’Henri Mondor et d’autre part sur une cohorte historique dont la qualité des données avaient fait l’objet d’un audit par l’Agence de la biomédecine. Les patients présentant un score αFP > 2 présentent un taux de récidive du CHC sur le greffon de plus de 50%.

L’analyse de la liste d’attente sur la cohorte historique 2003-2005, sur les nouveaux inscrits en 2010 et les candidats à la greffe en 2011 retrouve en moyenne 15% de malades en attente pour CHC avec un score αFP > 2).

Plusieurs solutions ont été identifiées et discutées en groupe de travail Greffe hépatique pour optimiser le score foie et permettre aux malades porteurs d’un CHC évolutif mais de bon pronostic ainsi qu’aux malades porteurs de cirrhose isolée grave MELD 25-29 d’accéder plus vite à la greffe :

1. Redistribuer les greffons actuellement proposés aux malades inscrits pour CHC-TNM2 et présentant un risque très élevé de récidive avec un score αFP > 2. Pour ces malades, inscrits en liste d’attente et pas en contrindication, les points au Score Foie sont annulés (effectif depuis janvier 2013). Ces patients peuvent toutefois être greffés via une proposition dite « hors tour », c'est-à-dire avec un greffon à critères élargis dans le cadre d’une attribution équipe (choix du receveur par l’équipe en cas de proposition hors tour). Cette situation est réversible en cas de réduction ou traitement de la tumeur et obtention, après une période d’observation de 3 mois, d’un score αFP ≤ 2. Le calcul du score αFP est automatique depuis début janvier 2013 à partir des données du « pavé tumeur », dont la mise à  jour dans CRISTAL est désormais obligatoire tous les trois mois pour les malades relevant de la composante CHC. 
2. Redistribuer les greffons actuellement proposés aux malades inscrits pour CHC-TNM2 considérés en rémission après traitement efficace de la tumeur (sans facteur histologique de mauvais pronostic) et pouvant attendre, à l’instar de ce qui a été mis en place pour les patients avec cirrhose isolée MELD bas. Il est proposé de placer ces patients en contrindication temporaire (CIT) et de poursuivre une surveillance régulière. La contrindication pourra être levée en cas de récidive et le patient greffé rapidement car il aura conservé son ancienneté sur la liste d’attente, y compris la période de CIT.
3. Abaisser la valeur maximale de la composante expert « Encéphalopathie » à 650 points, comme pour les ascites réfractaires, règle implémentée depuis septembre 2012.
4. Supprimer la composante CHC-TNM1 et en transférant ces malades dans la catégorie « cirrhose isolée » avec une évolution sur liste d’attente principalement en fonction de la valeur du MELD, et la possibilité à tout moment de passer dans la composante CHC-TNM2 en cas de progression du CHC. Cette modification des composantes du score est en vigueur depuis septembre 2012.

D’autres pistes de travail sont en cours de réflexion et testés au sein de la plateforme de simulation pour étudier l’impact sur les taux de décès et de retrait de liste et sur les cinétiques d’accès à la greffe, comme :

1. Un ajustement du modèle gravitaire dans le calcul du score Foie consistant en une baisse de l’attractivité des malades les moins graves. Le  bilan d’activité 2012 a en effet révélé que près de 25% des greffes réalisées chez les malades relevant de la composante « cirrhose isolée » avait une valeur du MELD < 20 le jour de la greffe, auxquels il faut soustraire ceux ayant bénéficié d’une composante expert.
2. Diminuer la valeur maximale des points de la composante CHC-TNM2 pour ajuster la compétition avec les malades avec cirrhose grave MELD 25-29.
3. Proposer une cinétique accélérée d’accès à la greffe pour les malades ayant une contrindication démontrée de traitement du CHC (MELD élevé, ascite réfractaire, ..) mais un score αFP ≤ 2 en formulant des critères consensuels et pouvant être audités de contrindication formelle au traitement tumoral.
4. Analyser les facteurs de risque d’échec post greffe et identifier les profils de patients présentant un risque d’échec de greffe élevé supérieur à 50% à 3 ans pour les malades relevant de la composante « cirrhose isolée » avec MELD > 35 et ceux en attente d’une retransplantation, au même titre que ce qui a été mis en place pour les malades porteurs d’un CHC avec le score αFP.
5. Allonger de trois mois l’obtention des points obtenus via les composantes experts, étant donné le taux très élevé et rapide d’accès à la greffe de ces patients.

 

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