Le rapport médical et scientifique
de l'Agence de la biomédecine

2015

Le rapport médical et scientifique de l'assistance médicale à la procréation
et de la génétique humaines en France

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En 2015 un peu plus de 464 200 personnes ont bénéficié d’un examen génétique (-3,5% par rapport à 2014).
Un examen de génétique postnatale consiste à analyser les caractéristiques génétiques héritées ou acquises à un stade précoce du développement prénatal.

Cette analyse a pour objet (Article R. 1131-1 du code de la santé publique):

  • Soit de poser, de confirmer ou d’infirmer le diagnostic d’une maladie à caractère génétique chez une personne ;
  • Soit de rechercher les caractéristiques d’un ou plusieurs gènes susceptibles d’être à l’origine du développement d’une maladie chez une personne ou les membres de sa famille potentiellement concernés ;
  • Soit d’adapter la prise en charge médicale d’une personne selon ses caractéristiques génétiques.

Les examens de génétique somatique et les examens réalisés dans le cadre du don (notamment analyses HLA dans le cadre de la greffe) sont en dehors du champ de la loi de bioéthique et donc de ce rapport annuel d’activité.

Différentes techniques permettent d’analyser ces caractéristiques génétiques. Si l’anomalie génétique est visible au niveau du chromosome, les techniques utilisées seront le plus souvent des techniques de cytogénétique (caryotype) y compris de cytogénétique moléculaire (FISH). Si l’anomalie se situe au niveau de la molécule d’ADN, du gène, une technique de génétique moléculaire sera plutôt employée. Cette frontière autrefois franche entre cytogénétique et génétique moléculaire tend à disparaitre avec l’avènement de techniques qui permettent d’appréhender des remaniements chromosomiques au niveau moléculaire (analyse chromosomique par puce à ADN ; techniques de séquençage à haut débit aussi appelées séquençage de nouvelle génération (NGS)).

Ce rapport d’activité de génétique postnatale constitue un outil important notamment dans le cadre de suivi des SROS et du second plan maladies rares. Ce rapport unique en Europe, créé relativement récemment, est en constante évolution pour s’adapter à l’évolution des pratiques.

Matériel et méthodes

Les données de génétique postnatale correspondent à l’activité 2015 des laboratoires. Elles ont été recueillies de manière spécifique en coopération avec Orphanet.
La base de données a été figée le 4 avril 2016. Les modifications apportées après cette date n’ont pas été prises en compte. 
Un laboratoire de cytogénétique et un laboratoire de génétique moléculaire n’ont pas transmis leur rapport d’activité avant le gel de la base de données, cependant 99% (227/229) des laboratoires contactés ont rendu leur rapport annuel d’activité. Parmi les 227 laboratoires qui ont rendu leur rapport d’activité, un laboratoire n’a pas eu d’activité au cours de l’année 2015.

Une modification du questionnaire de recueil des données d’activité a été réalisée en 2015, de façon à prendre en compte l’utilisation des techniques de séquençage à haut débit. Cette modification impacte les données d’activité de génétique moléculaire. La comparaison avec les années précédentes doit prendre en compte ce facteur.

Laboratoires de génétique postnatale

Parmi les 226 laboratoires ayant déclaré une activité à l’Agence de la biomédecine, 70 ont au moins une activité de cytogénétique y compris de cytogénétique moléculaire et 183 au moins une activité de génétique moléculaire. Vingt-sept laboratoires réalisent les deux activités. Un tiers des laboratoires autorisés pour la génétique moléculaire le sont uniquement pour une activité limitée (34,4%). Dans cette dernière situation, l’activité peut être limitée à un ou plusieurs examens de réalisation et d’interprétation généralement plus simples et qui nécessite une expertise complémentaire (exemple en hématologie, pharmacologie) (tableaux POSTNATAL1 et POSTNATAL2).
Les deux cartes de la figure POSTNATAL1 montrent la répartition géographique des laboratoires sur le territoire français. Toutes les régions (hormis la Corse, la Guadeloupe, la Guyane et Mayotte (non représentée)) possèdent au moins un laboratoire de cytogénétique constitutionnelle. La répartition de cette activité sur le territoire donne une indication sur l’organisation et l’offre de soins nationale mais en aucun cas ne permet d'appréhender l'offre de soins de proximité. Souvent les laboratoires travaillent en réseau. En effet, les prélèvements voyageant, certains d’entre eux proposent un diagnostic d’expertise pour l'ensemble de la France. Les laboratoires ayant une activité non limitée ne peuvent pas et ne doivent pas développer un catalogue complet de diagnostics car ils doivent maintenir l’expertise nécessaire à l’analyse et l’interprétation des résultats. Seule une cartographie des consultations de génétique pourrait montrer l'accès aux soins au niveau régional.

Tableau POSTNATAL1. Laboratoires ayant une activité de génétique postnatale d'après les déclarations faites dans les rapports d'activité

 

2011

2012

2013

2014

2015

Nombre de laboratoires avec une activité de cytogénétique

76

73

70

71

70

Nombre de laboratoires avec une activité de génétique moléculaire

180

180

184

180

183

. avec une activité à autorisation non limitée

104

110

121

111

120

. avec une activité à autorisation limitée

76

70

63

69

63

Nombre total de laboratoires*

235

232

231

225

226

* Certains laboratoires proposent une activité de génétique moléculaire et de cytogénétique (soit 27 en 2015)

     

Tableau POSTNATAL2. Activités pratiquées par les laboratoires de génétique moléculaire ayant une autorisation limitée

 

Nombre de laboratoires

2011

2012

2013

2014

2015

Facteurs II et V

36

35

35

37

33

Hématologie

20

18

16

18

18

Hémochromatose

14

16

13

11

10

Analyses de biologie moléculaire appliquée à la cytogénétique

3

3

2

3

3

Pharmacogénétique

12

8

11

12

12

Typages HLA

6

8

9

12

11

Autre

29

24

18

14

12

     

Répartition des laboratoires de cytogénétique et de génétique moléculaire postnatale ayant déclaré une activité de génétique postnatale sur le territoire français

Figure POSTNATAL1. Répartition géographique des laboratoires de cytogénétique et de génétique moléculaire postnatale ayant déclaré une activité en 2015

Figure POSTNATAL1. Répartition géographique des laboratoires de cytogénétique et de génétique  moléculaire postnatale ayant déclaré une activité en 2015

   

Résumé de l'activité de génétique postnatale

Tableau POSTNATAL3. Résumé de l'activité de génétique postnatale

 

2011

2012

2013

2014

2015

Cytogénétique

.

.

.

.

.

Nombre d'individus testés

74 334

72 850

68 370

68 568

67 744

Nombre total d'analyses

85 015

82 798

77 168

78 229

76 086

. par caryotype

71 553

69 405

66 049

66 014

64 382

. par FISH

13 462

13 393

11 119

12 215

11 704

Génétique moléculaire (y compris pharmacogénétique)

.

.

.

.

.

Nombre d'individus testés

329 638

323 158

357 841

397 798

379 960

Nombre de maladies* différentes recherchées

1 041

1 194

1 275

1 355

1 518

Nombre d'examens réalisés**

388 159

415 627

430 152

481 532

399 008

Puces

.

.

.

.

.

Nombre de dossiers rendus

10 104

12 133

14 406

14 711

16 543

* Maladies répertoriées dans la classification Orphanet
** Le nombre d’examens 2015 n’est pas comparable aux années précédentes : le questionnaire de recueil de données a été modifié en 2015 de façon à prendre en compte l’utilisation des techniques de séquençage à haut débit.

     

Activité de cytogénétique

L’activité de cytogénétique postnatale a diminué depuis 2010. En 2015 environ 67 750 individus ont bénéficié d’une FISH ou d’un caryotype (tableau POSTNATAL3).
Avec 64 382 examens en 2015, le caryotype reste très pratiqué en génétique postnatale (tableau POSTNATAL3), néanmoins le nombre d’examens est en baisse constante depuis 2011 (tableau POSTNATAL5). On observe une diminution de 2,5% par rapport à 2014 et de 10% si l’on compare à l’année 2011. La diminution du nombre de caryotypes concerne principalement l’indication « Déficience intellectuelle, malformation, anomalies du développement ». L’explication est probablement l’utilisation pour cette indication d’autres outils de génétique : les puces (cf. chapitre puce) et les panels par NGS (cf. chapitre génétique moléculaire).
Les analyses d’hybridations in situ (FISH) sont souvent réalisées en complément d’un caryotype. En revanche, les FISH réalisées dans le cadre de validation de résultats de puces ne sont pas comptabilisées ici.

Les grands groupes d’indications sont présentés dans le tableau POSTNATAL4. Les examens de cytogénétique postnatale sont plus souvent prescrits pour expliquer un trouble de la reproduction, mais le taux d’anomalies diagnostiquées reste faible pour cette indication vis-à-vis des autres (figure POSTNATAL2).

En plus de ces grands groupes d’indications définis en collaboration avec les sociétés savantes de cytogénétique, l’Agence de la biomédecine recueille spécifiquement le nombre de cas de trisomies 21 diagnostiquées en génétique postnatale lorsque qu’il n’y a pas eu de diagnostic en prénatal (tableau POSTNATAL6, tableau POSTNATAL7, tableau POSTNATAL8). L’absence de DPN (diagnostic prénatal) correspond à plusieurs situations : soit des femmes ayant eu un dépistage positif et ne souhaitant pas avoir de diagnostic, soit des femmes ayant eu un dépistage négatif (faux négatif), soit des femmes n’ayant eu ni dépistage ni diagnostic au cours de leur grossesse. Cette donnée fait partie du dispositif global de suivi du dépistage de la trisomie 21 et fait l’objet d’une analyse dans ce contexte (cf. rapport annuel d’activité de diagnostic prénatal). En 2015, 481 diagnostics postnatals de trisomies 21 ont été posés par les laboratoires de cytogénétique. Soit une diminution par rapport à 2014 (n=563). Parmi ces naissances, le parcours prénatal des femmes est inconnu pour 38,5% d’entre elles, ¼ des femmes n’avaient pas réalisé de dépistage et 37% avaient choisi d’avoir un dépistage.
Parmi les femmes ayant un dépistage mais n’ayant pas réalisé de diagnostic, 60% n’étaient pas dans la zone à risque et 34,3% d’entre elles l’étaient.
Une attention particulière doit être portée sur le nombre important de parcours prénatal inconnus.

Tableau POSTNATAL4. Activité 2015 de cytogénétique postnatale

Indications

Techniques

Nombre
d'examens

Nombre
de résultats
normaux

Nombre
d'anomalies
équilibrées

Nombre
d'anomalies
déséquilibrées

Déficience intellectuelle, malformation, anomalies du développement

Caryotype

14220

12436

208

1576

FISH

5370

4158

284

928

Troubles de la reproduction

Caryotype

40626

39252

670

704

FISH

3060

2125

470

465

Maladies cassantes

Caryotype

281

243

0

38

FISH

6

4

0

2

Etudes familiales

Caryotype

6004

5083

630

291

FISH

2638

1759

378

501

Autre

Caryotype

3251

2878

100

273

FISH

630

351

103

176

Total

Caryotype

64382

59892

1608

2882

FISH

11704

8397

1235

2072

     

Tableau POSTNATAL5. Evolution de l'activité de cytogénétique postnatale selon l'indication du prélèvement

 

Nombre d'examens

Indications

Techniques

2011

2012

2013

2014

2015

Déficience intellectuelle, malformation, anomalies du développement

Caryotype

18730

18643

16415

16096

14220

FISH

7735

7174

5652

5809

5370

Troubles de la reproduction

Caryotype

41712

40361

39652

40422

40626

FISH

2125

2244

2549

2950

3060

Maladies cassantes

Caryotype

281

283

280

318

281

FISH

23

19

6

3

6

Etudes familiales

Caryotype

8119

7716

7044

6413

6004

FISH

3165

3473

2544

2903

2638

Autre

Caryotype

2711

2402

2658

2765

3251

FISH

414

483

368

550

630

Total

Caryotype

71553

69405

66049

66014

64382

FISH

13462

13393

11119

12215

11704

     

Figure POSTNATAL2. Fréquence des anomalies identifiées par caryotype en 2015 selon l'indication et le type d'anomalie

Figure POSTNATAL2. Fréquence des anomalies identifiées par caryotype en 2015 selon l'indication et  le type d'anomalie

     

Suivi du dispositif de dépistage prénatal de la trisomie 21

Tableau POSTNATAL6. Suivi du nombre de trisomies 21 diagnostiquées par caryotype postnatal*

 

2011

2012

2013

2014

2015

Nombre de cas de trisomies 21 diagnostiquées  par caryotype postnatal chez des enfants nés vivants en France

535

488

500

563

481

* Diagnostic postnatal de trisomies 21 d’enfants nés vivants en France sans diagnostic prénatal

     

Tableau POSTNATAL7. Parcours prénatal des trisomies 21 diagnostiquées par caryotype postnatal*

Parcours prénatal

Enfants nés vivants diagnostiqué T21 par caryotype postnatal

Dépistage de la trisomie 21 par les marqueurs sériques

178

Sans dépistage de la trisomie 21 par les marqueurs sériques

118

Parcours prénatal inconnu

185

Total

481

* Diagnostic postnatal de trisomies 21 d’enfants nés vivants en France sans diagnostic prénatal

     

Tableau POSTNATAL8. Résultat du dépistage prénatal des trisomies 21 diagnostiquées par caryotype postnatal*

Résultat du dépistage prénatal

Test combiné du 1er trimestre

Test séquentiel intégré

Test des marqueurs sériques du 2e trimestre

Type de dépistage réalisé non connu

Total

N

%

N

%

N

%

N

%

N

%

Risque >= 1/250

45

37,2

1

25,0

3

17,6

12

33,3

61

34,3

Risque < 1/250

75

62,0

3

75,0

14

82,4

15

41,7

107

60,1

Résultat inconnu

1

0,8

0

0,0

0

0,0

9

25,0

10

5,6

Total

121

100,0

4

100,0

17

100,0

36

100,0

178

100,0

*Diagnostic postnatal de trisomies 21 d’enfants nés vivants en France sans diagnostic prénatal

     

Activité de recherche d'une anomalie chromosomique par analyse moléculaire

Les recherches d’anomalies chromosomiques par analyse moléculaire sont des techniques aussi bien utilisées par les laboratoires de cytogénétique que par les laboratoires de génétique moléculaire.
L’organisation des différents laboratoires ou plateformes est très variable, ce qui rend compliqué le recueil de l’activité dans ce domaine puisqu’un même examen peut être pris en compte par plusieurs laboratoires. L’information qui a semblé la plus pertinente étant le nombre de patients ayant accès à un diagnostic par cette technologie, le choix a été fait d’analyser le nombre de dossiers rendus et pas le nombre d’analyses réalisées. Cette donnée correspond à un résultat diagnostique rendu au prescripteur après analyse des puces et validation de l’anomalie génétique identifiée par une autre technique (en général FISH ou qPCR (quantitative Polymerase Chain Reaction)).

Analyse par puces

Le rapport d’activité recense près de 16 500 dossiers d’analyses par puces rendus au prescripteur en 2015. L’utilisation des puces est en constante augmentation : + 12,5 % par rapport à l’année 2014, + 63,7% si l’on compare l’activité avec celle de l’année 2011 (tableau POSTNATAL10, figure POSTNATAL3).
La quasi-totalité des examens sont réalisés pour des analyses pangénomiques et non pour des analyses ciblées (15 995 dossiers rendus versus 548). La principale indication demeure« Déficience intellectuelle ou trouble des apprentissages dans un cadre syndromique ».
L’indication « Caractérisation d'une anomalie découverte au caryotype ou par une autre technique (MLPA, FISH,...) » a un résultat positif dans 61,8% des cas.

Figure POSTNATAL3. Evolution du nombre de dossiers d'analyses par puces rendus

Figure POSTNATAL3. Evolution  du nombre de dossiers d'analyses par puces rendus

     

Tableau POSTNATAL9. Evolution des examens ciblés par puces

 

Analyses ciblées par puces

2011

2012

2013

2014

2015

Nombre de laboratoires

12

12

11

11

11

Nombre de dossiers rendus

970

638

768

460

548

Nombre de dossiers positifs rendus*

375

234

145

72

105

% de dossiers positifs rendus

38,7%

36,7%

18,9%

15,7%

19,2%

* Un dossier est considéré comme positif lorsqu’un résultat d’anomalie est rendu

     

Tableau POSTNATAL10. Evolution de l'activité des examens pangénomiques par puces

 

2011

2012

2013

2014

2015

Nombre de laboratoires

37

38

44

44

45

Nombre de dossiers rendus

9 134

11 495

13 638

14 251

15 995

Nombre de dossiers positifs rendus*

1 941

2 403

3 003

3 063

3 460

% de dossiers positifs rendus

21,3%

20,9%

22,0%

21,5%

21,6%

* Un dossier est considéré comme positif lorsqu’un résultat d’anomalie est rendu

     

Tableau POSTNATAL11. Examens pangénomiques par puces réalisés en 2015

Indications

Nombre de
dossiers rendus

Nombre de
dossiers rendus
positifs

% de dossiers
rendus positifs

Déficience intellectuelle ou trouble des apprentissages dans un cadre syndromique

5422

1274

23,5%

Malformations sans retard psychomoteur

1879

310

16,5%

Déficience intellectuelle ou trouble des apprentissages isolés

2790

551

19,7%

Troubles envahissants du développement (TED)/ Autisme

2133

288

13,5%

Caractérisation d'une anomalie découverte au caryotype ou par une autre technique (MLPA, FISH,...)

327

202

61,8%

Fœtopathologie

704

115

16,3%

Autres

2740

720

26,3%

Total

15995

3460

21,6%

     

Tableau POSTNATAL12. Evolution du nombre d'examens pangénomiques par puces selon l'indication

 

Nombre de dossiers rendus

Indications

2011

2012

2013

2014

2015

Déficience intellectuelle ou trouble des apprentissages dans un cadre syndromique

4 555

5 339

5 474

5 431

5 422

Malformations sans retard psychomoteur

559

1 117

1 453

1 736

1 879

Déficience intellectuelle ou trouble des apprentissages isolés

1 511

2 208

2 476

2 301

2 790

Troubles envahissants du développement (TED)/ Autisme

595

1 108

1 446

1 869

2 133

Caractérisation d'une anomalie découverte au caryotype ou par une autre technique (MLPA, FISH,...)

661

346

481

346

327

Fœtopathologie

548

632

742

684

704

Autres

705

745

1 566

1 884

2 740

Total

9 134

11495

13638

14251

15995

     

Autres recherches d'anomalie chromosomique par analyse moléculaire (MLPA, QF-PCR, QMPSF...)

D’autres techniques de génétique moléculaire permettent la recherche d’anomalies chromosomiques, notamment : la MLPA (Multiplex ligation-dependent probe amplification), QF-PCR (Quantitative Fluorescence -polymerasechainreaction) et la QMPSF (Quantitative Multiplex PCR of Short Fragments). Une part de ces examens est réalisée dans le contexte de validation d’un autre examen, notamment d’une puce. Pour les autres situations, elles permettent le plus souvent de poser le diagnostic de maladies qui sont décrites dans la partie relative à la génétique moléculaire. Le nombre de ce type d’examens reste autour de 15 000 depuis plusieurs années (tableau POSTNATAL13).

Tableau POSTNATAL13. Evolution des autres recherches d’anomalies chromosomiques par analyse moléculaire (MLPA, QF-PCR, QMPSF …)

 

2011

2012

2013

2014

2015

Autres recherches d'anomalies chromosomiques par analyse moléculaire (MLPA, QF-PCR,QMPSF...)

15 553

16 954

14 934

15 108

14 160

     

Activité de génétique moléculaire

En 2015, près de 399 000 examens de génétique moléculaire ont été réalisés en France (tableau POSTNATAL3). Ils incluaient près de 19 900 examens de pharmacogénétique (5%) (tableau POSTANATAL20).  Au final un peu moins de 380 000 personnes ont bénéficié d’un examen de génétique (plusieurs examens peuvent être réalisés pour une même personne).

Nous avons décidé de baser l’identification des maladies sur la classification de l’encyclopédie Orphanet.
Le numéro Orpha est un identifiant unique, stable dans le temps, associé à chaque entité de la classification Orphanet des maladies rares. Ces entités peuvent être des groupes de maladies, des maladies ou des sous-types de maladies. Les numéros Orpha sont destinés, entre autres, à être inclus dans les systèmes d'information en santé afin de permettre l'identification des patients ayant une maladie rare, qu'elle soit génétique ou pas.
Le numéro Orpha désigne des entités cliniques qui peuvent être associés à un ou plusieurs gènes. Ainsi peuvent être comptabilisées comme deux pathologies distinctes deux formes d’une même maladie enregistrées sous deux numéros ORPHA différents.
Chaque numéro Orpha peut correspondre à un ou plusieurs numéros OMIM fréquemment utilisés par les laboratoires.

La génétique moléculaire est en train de vivre une révolution technologique avec l’utilisation des séquenceurs de nouvelles générations (NGS pour NextGenerationSequencing).
En pratique, pour de très nombreuses maladies pouvant impliquer plusieurs gènes ou pour les pathologies qui partageaient une « porte d’entrée » clinique identique, les laboratoires testaient les gènes les uns après les autres avant l’arrivée de cette technologie.
Avec la technologie NGS les laboratoires ont pu développer des panels. Un panel est un ensemble de gènes testés pour une indication. Ainsi, lorsqu’un prélèvement nécessite plusieurs examens différents afin de poser un diagnostic il devient possible de les réaliser en une seule analyse.

L’Agence de la biomédecine a du profondément remanier le rapport annuel d’activité pour appréhender cette évolution des pratiques. En pratique, pour un individu, avant le NGS, le nombre d’examens comptabilisés correspondait à la somme des gènes testés. Avec les panels, le nombre d’examens comptabilisés est égal à un quel que soit le nombre de gènes inclus dans le panel.

En 2015, si une minorité seulement des examens a été réalisée sous forme de panel, il n’est cependant pas possible de comparer l’activité recueillie cette année à celle des années précédentes.

Génétique des maladies

En 2015, 361 183 personnes ont eu un examen de génétique moléculaire, qu’il s’agisse de cas index (personne symptomatique chez qui on fait le diagnostic) ou d’apparentés. Les examens de pharmacogénétique sont présentés dans le chapitre suivant. Les laboratoires français ont réalisé des examens diagnostiques pour 1490 maladies différentes (selon la classification Orphanet)(tableau POSTNATAL13).
Deux indications, « hémochromatose type1» et « thrombophilie non rare » représentent à elles seules près de 35% des examens réalisés en 2015 (tableau POSTNATAL15). Ces examens sont respectivement proposés par 69 et 43 laboratoires. Il s’agit des 2 seuls examens de génétique moléculaire répertoriés dans la nomenclature des actes de biologie médicale. Si en volume, ces deux tests sont importants, leur réalisation est peu couteuse et peu chronophage par rapport à l’analyse de gènes complexes.

La liste des 50 examens les plus réalisés en France (tableau POSTNATAL16) montre la présence de plusieurs maladies pour lesquelles les gènes impliqués sont des gènes de susceptibilité. Une réflexion globale sur l’intérêt de tels examens devra être menée. A titre d’exemple plus de 72600 (18,8%) examens ont porté sur des gènes du HLA en 2015 (hors indication de greffe). Ce chiffre est en constante augmentation.

Il est important de rappeler ici l’arrêté du 27 mai 2013 définissant les règles de bonnes pratiques applicables à l’examen des caractéristiques génétiques d’une personne à des fins médicales qui précise que « Les examens de génétique ne doivent être prescrits que lorsqu’ils ont une utilité clinique et qu’ils sont souhaités par la personne. Le seul fait qu’un examen soit disponible et réalisable ne justifie ni de sa prescription ni de sa réalisation » et que « de nombreux variants génétiques (polymorphismes) sont actuellement identifiés comme ne contribuant à modifier que faiblement un risque de maladie. Le risque de développer la maladie est bien inférieur à celui de la prédisposition. L’anomalie génétique n’est ni nécessaire ni suffisante pour développer la maladie ».

Les laboratoires français ont développé entre 1 et plus de 100 diagnostics de maladies différentes (162), mais 26,7 % d’entre eux ne proposent qu’un ou deux tests (tableau POSTNATAL19).

Les maladies génétiques sont très majoritairement rares, voire très rares. Développer des examens diagnostiques pour ces dernières peut se révéler très complexe. Ainsi, les laboratoires se sont généralement spécialisés, 90 laboratoires sont seuls à proposer le diagnostic d’une maladie en France. Au final, 955 maladies (64 %) ne sont diagnostiquées que dans un seul laboratoire (tableau POSTNATAL17).

Alors qu’en 2013 seuls 36 laboratoires avaient réalisé des examens en utilisant des appareils permettant des analyses NGS (nextgenerationsequencing), ils ont été 80 à le faire en 2015. Cette augmentation montre la montée en puissance de cette technologie. En 2015, environ 36 000 examens de NGS ont été rendus aux prescripteurs soit 9,4% de l’ensemble des examens de génétique moléculaire (hors pharmacogénétique) (vs.16 979 en 2014). Cette augmentation du nombre d’examens par NGS est probablement aussi à mettre en regard de la diminution du nombre de caryotypes (cf. chapitre cytogénétique). Cette évolution des pratiques nécessite que l’on s’assure du maintien de l’exercice en réseau des laboratoires qui individuellement ne pourront développer l’expertise nécessaire à l’interprétation des résultats obtenus sur l’ensemble d’un génome.

Une analyse de niveau 1 consiste en la recherche des mutations les plus fréquentes dont le lien de causalité avec la maladie étudiée est clairement établi. La technique utilisée est généralement simple et repose souvent sur des dispositifs spécifiquement développés pour une recherche ciblée. Pour cette raison, le résultat d’une analyse de niveau 1 est le plus souvent binaire et toutes les mutations ne sont généralement pas étudiées.

Une analyse de niveau 2 consiste en l’analyse exhaustive du gène, la technique peut être simple ou complexe. Toute technique de balayage pour rechercher des mutations inconnues entre dans ce cadre. Pour ce faire, le laboratoire devra assurer notamment la prise en charge d’échantillons d’autres laboratoires lorsque les analyses de niveau 1 n’ont pas permis de mettre en évidence de mutation et si le contexte clinique le justifie. Il devra également assurer la veille technologique et scientifique, la participation à l’organisation du contrôle de qualité, le lien avec un centre de référence de la maladie s’il existe. Le laboratoire réalisant une analyse de niveau 1 est en relation avec un laboratoire de niveau 2 pour cette même analyse. Il est souhaitable que ce dernier laboratoire soit celui qui organise le contrôle de qualité (tableau POSTNATAL15).

La figure POSTNATAL4 montre la répartition des indications par nombre d’examens pratiqués et illustre la rareté de la majorité des maladies génétiques. En effet, près d’un quart des maladies (24,3%) ne sont recherchées au maximum que 10 fois dans l’année et un autre quart (26,9%) entre 10 et 50 fois.
Le nombre d’examens est plus élevé que le nombre d’individus testés car pour une même maladie l’analyse de plusieurs gènes en parallèle ou successivement peut être nécessaire pour poser un diagnostic.

La figure POSTNATAL5 décrit la répartition des examens en fonction de la quantité d’acide nucléique analysée. L’intérêt de cette donnée consiste principalement au suivi de la taille des panels. C’est par ailleurs l’unité de mesure choisie pour les examens réalisés par NGS dans le RIHN (Référentiel des actes Innovants Hors Nomenclature). On observe que pour le moment les panels de grande taille sont minoritaires : 2,2% ont une taille comprise entre 100 et 500 kb (kilobase) et 2,3% une taille supérieure à 500kb.

Tableau POSTNATAL14. Activité de génétique moléculaire postnatale (hors pharmacogénétique)

 

2011

2012

2013

2014

2015**

Nombre de maladies différentes recherchées*

1 021

1 174

1 252

1 333

1 490

Nombre d'examens rendus au prescripteur

372 422

395 202

404 849

461 936

385 813

- dont nombre d'examens de cas index

182 754

197 798

255 062

270 286

205 958

- dont nombre d'examens d'apparentés

30 370

36 583

36 917

38 390

42 459

Nombre d'examens de cas index positifs rendus au prescripteur

27 559

30 521

38 638

35 906

39 974

* Maladies répertoriées dans la classification ORPHANET
** Le nombre d’examens 2015 n’est pas comparable aux années précédentes : le questionnaire de recueil de données a été modifié en 2015 de façon à prendre en compte l’utilisation des techniques de séquençage à haut débit.

     

Tableau POSTNATAL15. Nombre d'examens et de laboratoires pour une maladie étudiée par au moins dix laboratoires par génétique moléculaire postnatale en 2015

ORPHA

Indication

Nombre
d'examens

Nombre de
laboratoires

Nombre de
laboratoires
qui recherchent
l'indication
dans le cadre
d'un panel

Nombre de
laboratoires
ayant effectué
un examen

de niveau 1*

Nombre de
laboratoires
ayant effectué
un examen de niveau 2*

ORPHA64738

Thrombophilie non rare

92 561

69

0

69

0

ORPHA139498

Hémochromatose type 1

41 794

53

3

43

12

ORPHA586

Mucoviscidose

10 490

32

7

19

13

ORPHA908

Syndrome de l'X fragile

11 705

30

1

20

10

ORPHA1646

Délétion partielle du chromosome Y

3 787

28

4

24

4

ORPHA48

Absence congénitale bilatérale des canaux déférents

4 164

21

3

9

12

ORPHA273

Dystrophie myotonique de type 1

2 230

19

0

11

8

ORPHA825

Spondylarthrite ankylosante

52 449

19

1

17

2

ORPHA145

Syndrome héréditaire de prédisposition au cancer du sein et de l'ovaire

20 774

16

9

0

16

ORPHA144

Syndrome de Lynch

3 480

16

7

1

15

ORPHA555

Maladie cœliaque

2 015

14

1

11

3

ORPHA243377

Diabète de type 1

2 222

14

1

10

4

ORPHA2073

Narcolepsie-cataplexie

2 446

13

1

11

2

ORPHA117

Maladie de Behçet

7 011

13

1

11

2

ORPHA676

Pancréatite chronique héréditaire

2 555

13

3

5

8

ORPHA619

Insuffisance ovarienne précoce

5 061

13

2

6

8

ORPHA739

Syndrome de Prader-Willi (Syndrome de Willi-Prader)

684

12

1

9

3

ORPHA399

Maladie de Huntington

929

12

0

7

5

ORPHA70

Amyotrophie spinale proximale (SMA)

1 502

11

0

7

4

ORPHA733

Polypose adénomateuse familiale (Polypose rectocolique familiale)

1 591

11

7

1

10

ORPHA72

Syndrome d'Angelman

391

11

3

9

2

ORPHA848

Bêta-thalassémie (Thalassémie bêta)

589

10

0

3

7

ORPHA550

MELAS

810

10

3

5

5

ORPHA179

Choriorétinopathie type birdshot

1 512

10

1

8

2

ORPHA324

Maladie de Fabry

443

10

1

1

9

ORPHA778

Syndrome de Rett

874

10

1

2

8

ORPHA90636

Surdité neurosensorielle non syndromique autosomique récessive type DFNB

1 460

10

2

2

8

* Analyse de niveau 1 : Recherche des mutations les plus fréquentes dont la causalité pour la maladie étudiée est clairement démontrée. La technique utilisée est généralement simple et souvent basée sur des dispositifs spécifiquement établis pour une recherche ciblée.
Analyse de niveau 2:L’analyse du gène est exhaustive, la technique peut être simple ou complexe. Toute technique de balayage pour rechercher des mutations inconnues rentre dans ce cadre à l’exception des examens réalisés par NGS.

     

Tableau POSTNATAL16. Classement des 50 indications faisant l'objet du plus grand nombre d'examens en 2015

Le tableau complet décrivant le nombre d’examens par indication est disponible au format Excel sur le site de l’Agence de la biomédecine

ORPHA

INDICATION

2015

ORPHA64738

Thrombophilie non rare

92561

ORPHA825

Spondylarthrite ankylosante

52449

ORPHA139498

Hémochromatose type 1

41794

ORPHA145

Syndrome héréditaire de prédisposition au cancer du sein et de l'ovaire

20774

ORPHA325

Déficit congénital en facteur II

15147

ORPHA908

Syndrome de l'X fragile

11705

ORPHA586

Mucoviscidose

10490

ORPHA117

Maladie de Behçet

7011

ORPHA619

Insuffisance ovarienne primaire

5061

ORPHA93256

Syndrome tremblement-ataxie lié à une prémutation de l'X fragile

4295

ORPHA48

Absence congénitale bilatérale des canaux déférents

4164

ORPHA1646

Délétion partielle du chromosome Y

3787

ORPHA144

Cancer du côlon héréditaire non polyposique

3480

ORPHA284130

Polyarthrite rhumatoïde

3041

ORPHA155

Cardiomyopathie hypertrophique familiale isolée

3033

ORPHA29072

Phéochromocytome-paragangliome héréditaire

2577

ORPHA676

Pancréatite chronique héréditaire

2555

ORPHA2073

Narcolepsie-cataplexie

2446

ORPHA273

Dystrophie myotonique de type 1

2230

ORPHA243377

Diabète sucré de type 1

2222

ORPHA555

Maladie coeliaque

2015

ORPHA342

Fièvre méditerranéenne familiale

1738

ORPHA395

Homocystinurie par déficit en méthylène tétrahydrofolate réductase

1670

ORPHA733

Polypose adénomateuse familiale

1591

ORPHA93111

Syndrome kystes rénaux-diabète

1591

ORPHA179

Choriorétinopathie type Birdshot

1512

ORPHA70

Amyotrophie spinale proximale

1502

ORPHA90636

Surdité neurosensorielle non syndromique autosomique récessive type DFNB

1460

ORPHA552

Syndrome MODY

1406

ORPHA220460

Polypose adénomateuse familiale atténuée

1252

ORPHA95698

Hyperplasie congénitale des surrénales par déficit en 21-hydroxylase non-classique

1233

ORPHA91387

Anévrysme familial de l'aorte thoracique et dissection aortique

1192

ORPHA60030

Syndrome de Loeys-Dietz type 1

1174

ORPHA85448

Amylose familiale type finlandais

1169

ORPHA558

Syndrome de Marfan

1151

ORPHA652

Néoplasie endocrinienne multiple type 1

1138

ORPHA640

Neuropathie héréditaire avec hypersensibilité à la pression

1126

ORPHA406

Hypercholestérolémie familiale

1064

ORPHA1934

Encéphalopathie épileptique infantile précoce

1050

ORPHA101081

Maladie de Charcot-Marie-Tooth type 1A

1047

ORPHA1885

Ectopie du cristallin familiale

1046

ORPHA115

Arachnodactylie congénitale avec contractures

1045

ORPHA284984

Syndrome d'arthrose-anévrisme

1045

ORPHA846

Alpha-thalassémie

1029

ORPHA636

Neurofibromatose type 1

1025

ORPHA357

Syndrome de Gilbert

1018

ORPHA36383

Leucoencéphalopathie vasculaire familiale

968

ORPHA399

Maladie de Huntington

929

ORPHA101075

Maladie de Charcot-Marie-Tooth liée à l'X type 1

917

ORPHA300751

Cardiomyopathie dilatée familiale avec trouble de la conduction due à une mutation LMNA

904

     

Figure POSTNATAL4. Répartition des maladies par nombre d'examens réalisés en 2015

Figure POSTNATAL4. Répartition des maladies par nombre d'examens réalisés en 2015

     

Tableau POSTNATAL17. Description de l'activité de génétique moléculaire postnatale

 

2011

2012

2013

2014

2015

Nombre de laboratoires

.

.

.

.

.

qui n'étudient que l'hémochromatose type 1 et la thrombophilie non rare

11

9

11

8

9

qui n'étudient que la thrombophilie non rare

19

20

18

20

23

Nombre de laboratoires

.

.

.

.

.

qui diagnostiquent une maladie qui n'est étudiée que dans 1 laboratoire en France

97

98

95

99

90

qui diagnostiquent une maladie qui n'est étudiée que dans 2 laboratoires en France

93

94

96

97

97

Nombre de maladies

.

.

.

.

.

qui ne sont étudiées que dans 1 laboratoire en France

650

758

803

840

955

qui ne sont étudiées que dans 2 laboratoires en France

188

220

246

282

298

     

Tableau POSTNATAL18. Evolution de l'activité de diagnostic suite à un dépistage néonatal de la mucoviscidose

 

2011

2012

2013

2014

2015

Nombre de laboratoires ayant eu une activité de diagnostic suite à un dépistage néonatal de la mucoviscidose

9

8

8

10

8

Nombre de nouveaux nés analysés

3 231

3 430

3 145

2 890

2 589

Nombre de cas positifs rendus (2 mutations)

154

92

73

137

109

     

Tableau POSTNATAL19. Evolution du pourcentage de laboratoires selon le nombre de diagnostics de génétique moléculaire proposés*

Nombre de diagnostics de génétique moléculaire proposés

Laboratoires

2011

2012

2013

2014

2015**

N

%

N

%

N

%

N

%

N

%

1 à 2

57

32,2

51

29,3

53

29,6

46

26,3

47

26,7

3 à 10

55

31,1

53

30,5

58

32,4

59

33,7

58

33,0

11 à 20

28

15,8

30

17,2

26

14,5

27

15,4

20

11,4

21 à 35

22

12,4

21

12,1

22

12,3

22

12,6

20

11,4

36 à 100

14

7,9

18

10,3

19

10,6

19

10,9

27

15,3

> 100

1

0,6

1

0,6

1

0,6

2

1,1

4

2,3

Total

177

100,0

174

100,0

179

100,0

175

100,0

176

100,0

*Diagnostics répertoriés dans la classification ORPHANET
**En 2015, 178 laboratoires ont eu une activité de génétique moléculaire, 2 d’entre eux n’ont pas renseignés les diagnostics proposés dans leur laboratoire.

     

Figure POSTNATAL5. Répartition des examens en fonction de la quantité d'acide nucléique analysée en 2015

Figure POSTNATAL5. Répartition  des examens en fonction de la quantité d'acide nucléique analysée en 2015

     

Activité de pharmacogénétique

La pharmacogénétique est l’étude du lien entre certaines caractéristiques génétiques constitutionnelles d’un individu et la réponse de l’organisme à un ou plusieurs médicaments. En 2015, 18 777 individus ont bénéficié d’un examen de pharmacogénétique et 47 laboratoires ont déclaré avoir réalisé ces examens.
Une augmentation continue du nombre d’examens de pharmacogénétique réalisés par les laboratoires est observée entre 2010 et 2013 (tableau POSTNATAL18). En 2014 le nombre d’examens réalisés diminue par rapport à l’année précédente avec 19 596 analyses. L’activité de 2015 est comparable à celle de 2014 avec 19 909 examens. Cette diminution est très probablement liée à une modification majeure du recueil de l’activité à partir de 2014. En effet, la classification utilisée les années précédentes a évolué pour avoir des données plus précises. Ainsi les situations où une même analyse pouvait être comptabilisée plusieurs fois par un laboratoire ont été quasiment supprimées.
Un travail continu est réalisé sur ce recueil afin de poursuivre l’amélioration de l’information. Il est primordial que les laboratoires soient en mesure de connaître l’indication pour laquelle ils réalisent un examen lorsqu’il peut y en avoir plusieurs (cas ou un même gène pourrait être impliqué dans plusieurs indications).

On peut observer que la réalisation d’examens « toxicité de l’abacavir » reste l’examen le plus réalisé en 2015 avec 7 464 tests soit 38% de l’ensemble des examens de pharmacogénétique (tableau POSTNATAL20 et tableau POSTNATAL21). La modification de la classification n’impacte pas cette indication, ni celle de la réponse au traitement anti-viral dans l'hépatite C (gène IL28B) qui voit son nombre d’examens chuter de plus du 73% entre 2013 et 2015. Pour ce dernier examen, la diminution de nombre de réalisations est directement liée à la diminution de la prescription du médicament pour lequel était fait ce test. Il devrait disparaitre avec l’apparition de nouveaux traitements de l’hépatite C.

Tableau POSTNATAL20. Evolution de l'activité de pharmacogénétique

 

2011

2012

2013

2014

2015

Nombre d'examens réalisés

15 737

20 425

25 303

19 596

19 909

Nombre de laboratoires avec activité de pharmacogénétique

35

44

47

53

47

Nombre de laboratoires ayant uniquement pratiqué une activité de pharmacogénétique

3

5

5

5

5

* Une modification de la classification des indications de pharmacogénétique a été réalisée en 2014. Cette modification impacte le recueil de l’activité. Toute comparaison avec les années précédentes doit tenir compte de ce changement.

     

Tableau POSTNATAL21. Examens de pharmacogénétique effectués en 2015

ORPHA

Indications* de l'examen

Nombre
d'examens

Nombre de
laboratoires
ayant effectué
un examen de
niveau 1**

Nombre de
laboratoires
ayant effectué
un examen de
niveau 2**

Nombre de
laboratoires

ORPHA240841

Toxicité de l'abacavir

7 464

8

6

14

ORPHA240839

Toxicité des dérivés du fluorouracile

3 315

9

2

10

ORPHA413687

Toxicité et adaptation posologique de l'azathioprine ou 6-mercaptopurine

2 433

16

3

19

ORPHA240885

Toxicité de l'irinotécan

1 796

15

1

16

ORPHA241043

Adaptation posologique du tacrolimus

1 719

10

2

12

ORPHA240863

Toxicité du cisplatine

1 662

10

2

12

ORPHA284102

Réponse au traitement anti-viral dans l'hépatite C

889

14

0

14

ORPHA413667

Toxicité et adaptation posologique des antidépresseurs ou antipsychotiques

839

5

2

7

ORPHA240935

Résistance au clopidogrel

438

6

1

7

ORPHA240921

Toxicité du voriconazole

424

6

1

7

ORPHA413674

Toxicité et adaptation posologique des anti-vitamines K

381

8

5

9

ORPHA240945

Résistance au tacrolimus dans la transplantation

377

3

0

3

ORPHA240905

Toxicité du raltegravir

240

6

1

7

ORPHA413684

Résistance aux anti-vitamine K

216

3

4

7

ORPHA240947

Résistance au tamoxifène

207

3

1

4

ORPHA240867

Toxicité de la codéine

138

2

1

3

ORPHA284113

Susceptibilité aux effets indésirables graves de la mercaptopurine

133

2

0

2

ORPHA413693

Toxicité des curarisants

71

0

3

3

ORPHA413690

Toxicité et adaptation posologique du méthotrexate

48

4

2

6

ORPHA413696

Toxicité des statines

40

0

1

1

ORPHA240925

Choix du dosage de l'azathioprine dans le traitement de la  maladie de Crohn, de la leucémie et dans la transplantation

37

1

0

1

ORPHA413681

Surdosage ou adaptation posologique des hypoglycémiants oraux

37

1

1

2

ORPHA240887

Toxicité de l'isoniazide

24

2

1

3

ORPHA284121

Toxicité ou non réponse au clozapine

18

2

1

3

ORPHA240869

Toxicité de l'efavirenz

16

2

1

3

ORPHA240973

Susceptibilité aux effets indésirables graves de l'irinotécan

15

0

1

1

ORPHA240955

Susceptibilité aux effets indésirables graves du 5-fluorouracile

6

1

0

1

ORPHA240889

Toxicité de la mercaptopurine

4

1

0

1

*Indications répertoriées dans la classification Orphanet
**Analyse de niveau 1 : Recherche des mutations les plus fréquentes dont la causalité pour la maladie étudiée est clairement démontrée. La technique utilisée est généralement simple et souvent basée sur des dispositifs spécifiquement établis pour une recherche ciblée.
Analyse de niveau 2:L’analyse du gène est exhaustive, la technique peut être simple ou complexe. Toute technique de balayage pour rechercher des mutations inconnues rentre dans ce cadre à l’exception des examens réalisés par NGS.

     

Tableau POSTNATAL22. Evolution du nombre d'examens de pharmacogénétique

ORPHA

Indications* de l'examen

2011

2012

2013

2014

2015

ORPHA240841

Toxicité de l'abacavir

3395

3900

6417

6707

7464

ORPHA240839

Toxicité des dérivés du fluorouracile

2442

3871

3643

3387

3315

ORPHA413687

Toxicité et adaptation posologique de l'azathioprine ou 6-mercaptopurine

1515

2257

3084

2091

2433

ORPHA240885

Toxicité de l'irinotécan

1757

1996

2283

1784

1796

ORPHA241043

Adaptation posologique du tacrolimus

1103

1829

1351

1720

1719

ORPHA240863

Toxicité du cisplatine

.

.

586

43

1662

ORPHA284102

Réponse au traitement anti-viral dans l'hépatite C

3339

4292

4287

2215

889

ORPHA413667

Toxicité et adaptation posologique des antidépresseurs ou antipsychotiques

366

436

1373

614

839

ORPHA240935

Résistance au clopidogrel

90

106

124

84

438

ORPHA240921

Toxicité du voriconazole

6

9

24

29

424

ORPHA413674

Toxicité et adaptation posologique des anti-vitamines K

209

622

519

678

381

ORPHA240945

Résistance au tacrolimus dans la transplantation

.

.

.

.

377

ORPHA240905

Toxicité du raltegravir

3

.

37

1

240

ORPHA413684

Résistance aux anti-vitamine K

81

138

115

37

216

ORPHA240947

Résistance au tamoxifène

64

12

48

4

207

ORPHA240867

Toxicité de la codéine

.

.

48

1

138

ORPHA284113

Susceptibilité aux effets indésirables graves de la mercaptopurine

.

.

.

.

133

ORPHA413693

Toxicité des curarisants

26

144

228

11

71

ORPHA413690

Toxicité et adaptation posologique du méthotrexate

137

61

94

44

48

ORPHA413696

Toxicité des statines

86

181

42

3

40

ORPHA240925

Choix du dosage de l'azathioprine dans le traitement de la  maladie de Crohn, de la leucémie et dans la transplantation

.

.

.

.

37

ORPHA413681

Surdosage ou adaptation posologique des hypoglycémiants oraux

.

29

190

1

37

ORPHA240887

Toxicité de l'isoniazide

27

55

40

19

24

ORPHA284121

Toxicité ou non réponse au clozapine

1

2

12

22

18

ORPHA240869

Toxicité de l'efavirenz

505

60

83

80

16

ORPHA240973

Susceptibilité aux effets indésirables graves de l'irinotécan

.

.

.

.

15

ORPHA240955

Susceptibilité aux effets indésirables graves du 5-fluorouracile

.

.

.

.

6

ORPHA240889

Toxicité de la mercaptopurine

.

.

.

.

4

ORPHA241017

Susceptibilité à l'ictère dans le traitement par le raltegravir

4

4

299

.

.

* Indications répertoriées dans la classification Orphanet