En 2014 près 480 000 personnes ont bénéficié d’un examen génétique.
Un examen de génétique postnatale consiste à analyser les caractéristiques génétiques héritées ou acquises à un stade précoce du développement prénatal.

Cette analyse a pour objet (Article R. 1131-1 du code de la santé publique) :

• Soit de poser, de confirmer ou d’infirmer le diagnostic d’une maladie à caractère génétique chez une personne;

• Soit de rechercher les caractéristiques d’un ou plusieurs gènes susceptibles d’être à l’origine du développement d’une maladie chez une personne ou les membres de sa famille potentiellement concernés;

• Soit d’adapter la prise en charge médicale d’une personne selon ses caractéristiques génétiques.

Les examens de génétique somatique et les examens réalisés dans le cadre du don (notamment analyses HLA dans le cadre de la greffe) sont en dehors du champ de la loi de bioéthique et donc de ce rapport annuel d’activité.

Différentes techniques permettent d’analyser ces caractéristiques génétiques. Si l’anomalie génétique est visible au niveau du chromosome, les techniques utilisées seront le plus souvent des techniques de cytogénétique (caryotype) y compris de cytogénétique moléculaire (FISH). Si l’anomalie se situe au niveau de la molécule d’ADN, du gène, une technique de génétique moléculaire sera plutôt employée. Cette frontière autrefois franche entre cytogénétique et génétique moléculaire tend à disparaitre avec l’avènement de techniques qui permettent d’appréhender des remaniements chromosomiques au niveau moléculaire (analyse chromosomique par puce à ADN ; techniques de séquençage à haut débit aussi appelées séquençage de nouvelle génération (NGS)).

Ce rapport d’activité de génétique postnatale constitue un outil important notamment dans le cadre de suivi des SROS et du second plan maladies rares. Ce rapport unique en Europe, créé relativement récemment, est en constante évolution pour s’adapter aux évolutions des pratiques.

Matériel et méthodes

Les données de génétique postnatale correspondent à l’activité 2014 des laboratoires. Elles ont été recueillies de manière spécifique en coopération avec Orphanet.

La base de données a été figée le 3 mars 2015. Les modifications apportées après cette date n’ont pas été prises en compte. 

Un laboratoire de cytogénétique et un laboratoire de génétique moléculaire n’ont pas transmis leur rapport d’activité avant le gel de la base de données, cependant près de 99% (225/227) des laboratoires contactés ont rendu leur rapport annuel d’activité.

Laboratoires de génétique postnatale

Parmi les 225 laboratoires ayant déclaré une activité à l’Agence de la biomédecine, 71 ont au moins une activité de cytogénétique y compris de cytogénétique moléculaire et 180 au moins une activité de génétique moléculaire. Vingt-six laboratoires ont les deux activités. Un peu plus d’un tiers des laboratoires autorisés pour la génétique moléculaire le sont uniquement pour une activité limitée. Dans cette dernière situation, l’activité peut être limitée à un ou plusieurs examens de réalisation et d’interprétation généralement plus simples et qui nécessite une expertise complémentaire (exemple en hématologie) (Tableaux POSTNATAL1 et POSTNATAL2).

Les deux cartes de la figure POSTNATAL1 montrent la répartition géographique des laboratoires sur le territoire français. Toutes les régions (hormis la Corse, la Guadeloupe et la Guyane) possèdent au moins un laboratoire de cytogénétique constitutionnelle. La répartition de cette activité sur le territoire donne une indication sur l’organisation et l’offre de soins. En revanche, la répartition géographique de l’activité de génétique moléculaire ne donne d’information que sur l'existence des laboratoires mais en aucun cas ne permet d'appréhender l'offre de soins de proximité. Souvent les laboratoires travaillent en réseau. En effet, les prélèvements voyageant, certains d’entre eux proposent un diagnostic d’expertise pour l'ensemble de la France. Les laboratoires ayant une activité non limitée ne peuvent pas et ne doivent pas développer un catalogue complet de diagnostics car ils doivent maintenir l’expertise nécessaire à l’analyse et l’interprétation des résultats. Seule une cartographie des consultations de génétique pourrait montrer l'accès aux soins au niveau régional.

Tableau POSTNATAL1. Laboratoires ayant une activité de génétique postnatale d'après les déclarations faites dans les rapports d'activité

Tableau POSTNATAL2. Activités pratiquées par les laboratoires de génétique moléculaire ayant une autorisation limitée

Répartition des laboratoires de cytogénétique et de génétique moléculaire postnatale ayant déclaré une activité de génétique postnatale sur le territoire français

Figure POSTNATAL1. Répartition géographique des laboratoires de cytogénétique et de génétique moléculaire postnatale ayant déclaré une activité en 2014

Résumé de l'activité de génétique postnatale

Tableau POSTNATAL3. Résumé de l'activité de génétique postnatale

Activité de cytogénétique

L’activité de cytogénétique postnatale a diminué depuis 2010. Elle est néanmoins stable entre 2013 et 2014 avec environ 68 500 individus ayant bénéficié de FISH ou d’un caryotype (Tableau POSTNATAL3).

Il est important de noter que parmi les 2 laboratoires qui n’ont pas rendu leur rapport d’activités dans les temps, l’un est un laboratoire de cytogénétique qui en 2013 avait déclaré près de 1 000 caryotypes et une cinquantaine de FISH.

Avec 66 014 examens en 2014, le caryotype reste très pratiqué en génétique postnatale (Tableau POSTNATAL3).

Les analyses d’hybridations in situ (FISH) sont souvent réalisées en complément d’un caryotype. En revanche, les FISH réalisées dans le cadre de validation de résultats de puces ne sont pas comptabilisées ici.

Les grands groupes d’indications sont présentés dans le tableau POSTNATAL4. Les examens de cytogénétique postnatale sont plus souvent prescrits pour expliquer un trouble de la reproduction, mais le taux d’anomalies diagnostiquées pour cette indication est le plus faible (Figure POSTNATAL2). Ce taux reste néanmoins nettement inférieur à celui observé dans la population générale.

En plus de ces grands groupes d’indications définis en collaboration avec les sociétés savantes de cytogénétique, l’Agence de la biomédecine recueille spécifiquement le nombre de cas de trisomies 21 diagnostiquées en génétique postnatale lorsque qu’il n’y a pas eu de diagnostic en prénatal (Tableau POSTNATAL6). L’absence de DPN (diagnostic prénatal) correspond à plusieurs situations : soit des femmes ayant eu un dépistage positif et ne souhaitant pas avoir de diagnostic, soit des femmes ayant eu un dépistage négatif (faux négatif) soit des femmes n’ayant pas eu ni de dépistage ni de diagnostic au cours de la grossesse. Cette donnée fait partie du dispositif global de suivi du dépistage de la trisomie 21 et fait l’objet d’une analyse dans ce contexte (cf. rapport annuel d’activité de diagnostic prénatal). En 2014, 563 diagnostics postnatals de trisomies 21 ont été posés par les laboratoires de cytogénétique. La fiabilité de cette donnée interroge. Une fluctuation de ce chiffre est observée sans que l’on puisse conclure à une hausse ou une baisse. Cette donnée devrait être consolidée avec celle du laboratoire de cytogénétique qui n’a pas adressé son rapport annuel d’activité dans les délais.

Tableau POSTNATAL4. Activité 2014 de cytogénétique postnatale

Tableau POSTNATAL5. Evolution de l'activité de cytogénétique postnatale selon l'indication du prélèvement

Tableau POSTNATAL6. Suivi du nombre de trisomies 21 diagnostiquées par caryotype postnatal*

Figure POSTNATAL2. Fréquence des anomalies identifiées par caryotype en 2014 selon l'indication et le type d'anomalie

Activité de recherche d'une anomalie chromosomique par analyse moléculaire

Les recherches d’anomalies chromosomiques par analyse moléculaire sont des techniques aussi bien utilisées par les laboratoires de cytogénétique que par les laboratoires de génétique moléculaire.

L’organisation des différents laboratoires ou plateformes est très variable, ce qui rend compliqué le recueil de l’activité dans ce domaine puisqu’un même examen peut être pris en compte par plusieurs laboratoires. L’information qui a semblé la plus pertinente étant le nombre de patients ayant accès à un diagnostic par cette technologie, le choix a été fait d’analyser le nombre de dossiers rendus et pas le nombre d’analyses réalisées. Cette donnée correspond à un résultat diagnostique rendu au prescripteur après analyse des puces et validation de l’anomalie génétique identifiée par une autre technique (en général FISH ou qPCR (quantitative Polymerase Chain Reaction)).

Analyse par puces

Au total, le rapport d’activité recense un peu plus de 14 700 dossiers d’analyses par puces rendus au prescripteur en 2014. On observe une très légère augmentation de l’activité (+2,1%) entre 2013 et 2014. Cette augmentation est bien moindre qu’entre 2012 et 2013 (+18,7%). (Figure POSTNATAL3).

Dans près de 97% des cas, les puces sont utilisées pour des analyses pangénomiques et non pour des analyses ciblées. On observe une diminution du nombre de puces ciblées. Cette diminution est très probablement liée à un transfert de cette activité vers le NGS (Next Generation Sequencing).

Parallèlement le nombre de puces pangénomiques rendues aux prescripteurs est proche de celui de l’année dernière. Une augmentation plus importante de l’activité était attendue. Plusieurs facteurs peuvent expliquer ce phénomène. Comme pour les puces ciblées il est probable qu’une partie de l’activité notamment pour l’indication majoritaire « Déficience intellectuelle ou trouble des apprentissages dans un cadre syndromique» soit transférée vers la technologie du NGS. Il faudra vérifier cette hypothèse. Un autre élément à prendre en compte est le financement des puces. Elles ne sont pas à la nomenclature et leur financement initial n’avait pas prévu un tel besoin.

Figure POSTNATAL3. Evolution du nombre de dossiers d'analyses par puces rendus

Tableau POSTNATAL7. Evolution des examens ciblés par puces

Tableau POSTNATAL8. Examens pangénomiques par puces en 2014

Tableau POSTNATAL9. Evolution du nombre d'examens pangénomiques par puces

Autres recherches d'anomalie chromosomique par analyse moléculaire (MLPA, QF-PCR, QMPSF...)

D’autres techniques de génétique moléculaire permettent la recherche d’anomalies chromosomiques, notamment : la MLPA (Multiplex ligation-dependent probe amplification), QF-PCR (Quantitative Fluorescence - polymerase chain reaction) et la QMPSF (Quantitative Multiplex PCR of Short Fragments). Une part de ces examens est réalisée dans le contexte de validation d’un autre examen notamment d’une puce. Pour les autres situations elles permettent le plus souvent de poser le diagnostic de maladies qui sont décrites dans la partie relative à la génétique moléculaire. Le nombre de ce type d’examen reste autour de 15 000 depuis plusieurs années (Tableau POSTNATAL10).

Tableau POSTNATAL10. Evolution des autres recherches d’anomalies chromosomiques par analyse moléculaire (MLPA, QF-PCR, QMPSF …)

Activité de génétique moléculaire

En 2014, plus de 481 500 examens de génétique moléculaire ont été réalisés en France (Tableau POSTNATAL3). Ils incluaient près de 19 600 examens de pharmacogénétique (4%) (Tableau POSTNATAL18). Au final 397 800 personnes ont bénéficié d’un examen de génétique (plusieurs examens peuvent être réalisés pour une même personne).

Nous avons décidé de baser l’identification des maladies sur la classification de l’encyclopédie Orphanet. Ainsi peuvent être comptabilisées comme deux pathologies distinctes deux formes d’une même maladie enregistrées sous deux numéros ORPHA différents.

Le numéro Orpha est un identifiant unique, stable dans le temps, associé à chaque entité de la classification Orphanet des maladies rares. Ces entités peuvent être des groupes de maladies, des maladies ou des sous-types de maladies. Les numéros Orpha sont destinés, entre autres, à être inclus dans les systèmes d'information en santé afin de permettre l'identification des patients ayant une maladie rare, qu'elle soit génétique ou pas.

Le numéro Orpha désigne des entités cliniques qui peuvent être associés à un ou plusieurs gènes.

Chaque numéro Orpha peut correspondre à un ou plusieurs numéros OMIM.

Génétique des maladies

En 2014, environ 371 135 personnes ont eu un examen de génétique moléculaire, qu’il s’agisse de cas index (personne symptomatique chez qui on fait le diagnostic) ou d’apparentés. Les examens de pharmacogénétique sont présentés dans le chapitre suivant. Les laboratoires français ont développé des examens diagnostiques pour 1 531 maladies différentes (selon la classification Orphanet). Ces maladies étant dans leur grande majorité rares, voir extrêmement rares, 1 333 maladies ont réellement fait l’objet de recherche diagnostique en 2014. Ces examens ont concerné 1 577 gènes différents (Tableau POSTNATAL11).

Deux indications, « hémochromatose » et « thrombophilie non rare » (2 gènes : FII et FV) représentent à elles seules 38,5 % des examens réalisés en 2014 (Tableau POSTNATAL11). Il s’agit des 2 seuls examens de génétique moléculaire répertoriés dans la nomenclature des actes de biologie médicale. Si en volume, ces deux tests sont importants, leur réalisation est peu couteuse et peu chronophage par rapport à l’analyse de gènes complexes.

La liste des 50 examens les plus réalisés en France (Tableau POSTNATAL13) montre la présence de plusieurs maladies pour lesquelles les gènes impliqués sont des gènes de susceptibilité. Une réflexion globale sur l’intérêt de tels examens devra être menée. A titre d’exemple plus de 66 310 (14,5%) examens ont porté sur des gènes du HLA en 2014 (hors indication de greffe). Les laboratoires français ont développé entre 1 et plus de 100 diagnostics de maladies différentes, mais 26,3 % d’entre eux ne proposent qu’un ou deux tests (Tableau POSTNATAL17).

Les maladies génétiques sont très majoritairement rares, voire très rares. Développer des examens diagnostiques pour ces dernières peut se révéler très complexe. Ainsi, les laboratoires se sont généralement spécialisés, 99 laboratoires sont seuls à proposer le diagnostic d’une (ou de plusieurs) maladie(s) en France. Au final, 908 maladies (59 %) ne sont diagnostiquées que dans un seul laboratoire (Tableau POSTNATAL15).

Alors qu’en 2013 seuls 36 laboratoires avaient réalisé des examens en utilisant des appareils permettant des analyses NGS (next generation sequencing), ils ont été 55 à le faire en 2014. Cette augmentation montre la montée en puissance de cette technologie. Une particularité du NGS est la possibilité d’analyser des panels de plusieurs gènes au cours du même examen. Cette évolution des pratiques est suivie par l’Agence de la biomédecine et devrait conduire à une modification à moyen terme du recueil des données dans le cadre du rapport annuel d’activité. En 2014, un peu moins de 17 000 examens de NGS ont été rendus aux prescripteurs soit 3,7% de l’ensemble des examens de génétique moléculaire (hors pharmacogénétique). Cette augmentation du nombre d’examens par NGS est probablement aussi à mettre en regard de la stabilité de l’activité des analyses par puces. En effet, cette approche est souvent comparable à celle des puces (ciblées le plus souvent, mais potentiellement pangénomiques).

Cette évolution des pratiques nécessite que l’on s’assure du maintien de l’exercice en réseau des laboratoires qui individuellement ne pourront développer l’expertise nécessaire à l’interprétation des résultats obtenus sur l’ensemble d’un génome.

Une analyse de niveau 1 consiste en la recherche des mutations les plus fréquentes dont le lien de causalité avec la maladie étudiée est clairement établi. La technique utilisée est généralement simple et souvent basée sur des dispositifs spécifiquement développés pour une recherche ciblée. En conséquence, le résultat d’une analyse de niveau 1 est le plus souvent binaire et toutes les mutations ne sont généralement pas étudiées.

Une analyse de niveau 2 consiste en l’analyse exhaustive du gène, la technique peut être simple ou complexe. Toute technique de balayage pour rechercher des mutations inconnues entre dans ce cadre. Pour ce faire, le laboratoire devra assurer notamment la prise en charge d’échantillons d’autres laboratoires lorsque les analyses de niveau 1 n’ont pas permis de mettre en évidence de mutation et si le contexte clinique le justifie. Il devra également assurer la veille technologique et scientifique, la participation à l’organisation du contrôle de qualité, le lien avec un centre de référence de la maladie s’il existe. Le laboratoire réalisant une analyse de niveau 1 est en relation avec un laboratoire de niveau 2 pour cette même analyse. Il est souhaitable que ce dernier laboratoire soit celui qui organise le contrôle de qualité (Tableau POSTNATAL12). Enfin une analyse de niveau 3 est une analyse de niveau 2 pour laquelle la technique de NGS a été utilisée.

La figure POSTNATAL4 montre la répartition des indications par nombre d’examens pratiqués et illustre la rareté de la majorité des maladies génétiques. En effet, plus d’un tiers des maladies (35,9%) ne sont recherchées au maximum que 10 fois dans l’année et un autre tiers (31,9%) entre 10 et 50 fois.

Le nombre d’examens est plus élevé que le nombre d’individus testés car pour une même maladie l’analyse de plusieurs gènes en parallèle ou successivement peut être nécessaire pour poser un diagnostic.

Tableau POSTNATAL11. Activité de génétique moléculaire postnatale (hors pharmacogénétique)

Tableau POSTNATAL12. Nombre d'examens et de laboratoires pour une maladie étudiée par au moins dix laboratoires par génétique moléculaire postnatale en 2014

Tableau POSTNATAL13. Evolution sur 3 ans de l'activité pour les 50 indications faisant l'objet du plus grand nombre d'examens en 2014

Tableau POSTNATAL14. Evolution sur 3 ans du nombre de cas rendus positifs pour les 50 indications faisant l'objet du plus grand nombre de cas rendus positifs en 2014

Figure POSTNATAL4. Répartition des maladies par nombre d'examens réalisés en 2014

Tableau POSTNATAL15. Description de l'activité de génétique moléculaire postnatale

Tableau POSTNATAL16. Evolution de l'activité de diagnostic à la suite d’un dépistage néonatal de la mucoviscidose

Tableau POSTNATAL17. Evolution du pourcentage de laboratoires selon le nombre de diagnostics de génétique moléculaire proposés

Activité de pharmacogénétique

La pharmacogénétique est l’étude du lien entre certaines caractéristiques génétiques constitutionnelles d’un individu et la réponse de l’organisme à un ou des médicaments. En 2014, 16 663 individus ont bénéficié d’un examen de pharmacogénétique et 53 laboratoires ont eu une activité de pharmacogénétique.

Une augmentation continue du nombre d’examens de pharmacogénétique réalisés par les laboratoires est observée entre 2010 et 2013 (Tableau POSTNATAL18). En 2014 le nombre d’examens réalisés diminue par rapport à l’année précédente avec 19 596 analyses. Cette diminution est très probablement liée à une modification majeure du recueil de l’activité. En effet, la classification utilisée les années précédentes a évolué pour avoir des données plus précises. Ainsi les situations où une même analyse pouvait être comptabilisée plusieurs fois par un laboratoire ont été quasiment supprimées.

Un travail continu est réalisé sur ce recueil afin de poursuivre l’amélioration de l’information. Il est primordial que les laboratoires soient en mesure de connaître l’indication pour laquelle ils réalisent un examen lorsqu’il peut y en avoir plusieurs (cas ou un même gène pourrait être impliqué dans plusieurs indications).

On peut observer que la réalisation d’examens « toxicité de l’abacavir » qui était en continuelle augmentation semble atteindre un plateau en 2014 (Tableau POSTNATAL20). La modification du recueil n’impacte pas cette indication, ni celle de la réponse au traitement anti-viral dans l'hépatite C (gène IL28B) qui voit son nombre d’examens chuter de près de moitié (48,3%) entre 2013 et 2014 alors qu’il était en croissance depuis 2010. Pour ce dernier examen, la diminution de nombre de réalisations est directement liée à la diminution de la prescription du médicament pour lequel était fait ce test. Il devrait disparaitre avec l’apparition de nouveaux traitements de l’hépatite C.

Tableau POSTNATAL18 Evolution de l'activité de pharmacogénétique

Tableau POSTNATAL19. Examens de pharmacogénétique effectués en 2014

Tableau POSTNATAL20. Evolution selon l'indication du prélèvement du nombre d'examens de pharmacogénétique